關閉
服務熱線
産品查詢
環境信息
網上調查
 

CR Home

華潤網群

繁體版

首頁 > 産品與服務 > 産品展示 > 內分泌領域

産品與服務
業務領域
列洛(大).jpg
鹽酸吡格列酮片說明書.pdf

核准日期:20061122

修改日期:20070119

           20070625

           20090115

           20100320

          20121102

          20131231

 

鹽酸吡格列酮片說明書

請仔細閱讀說明書並在醫師指導下使用。

禁用于對于本品或本品中的任何成分過敏的患者。

警告:充血性心力衰竭

噻唑烷二酮類藥物,包括吡格列酮,在某些患者中有導致或加重充血性心衰的危險(參見[注意事項])。開始使用本品和用藥劑量增加時,應嚴密監測患者心衰的症狀和體征(包括體重異常快速增加、呼吸困難和/或水腫)。如果出現上述症狀和體征,應按照標准心衰治療方案進行處理,而且必須停止本品的應用或減少劑量。心衰患者禁止使用本品。

【藥品名稱】

通用名稱:鹽酸吡格列酮片

商品名稱:列洛

英文名稱:Pioglitazone Hydrochloride Tablets

漢語拼音:Yansuan Bigelietong Pian

【成份】

本品主要成份爲鹽酸吡格列酮

化學名稱: (±)-5-[ [4-[2-(5-乙基-2吡啶基)乙氧基]苯甲基] -2, 4-噻唑烷二酮鹽酸鹽

分子式:C19H20N2O3S·HCl 

分子量:392.90

【性狀】

本品爲白色或類白色片。

【適應症】

用于2型糖尿病的治療,對于2型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病,NIDDM)患者,鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯合以改善和控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨使用,當飲食控制、

體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時,它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。

2型糖尿病的控制還應包括營養咨詢、必要的減肥和體育鍛煉。這些努力不僅在2型糖尿病的初始治療時很重要,在藥物維持治療時也是如此。

【規格】

15mg(以吡格列酮計)

【用法用量】

鹽酸吡格列酮應每日服用一次,服藥與進食無關。

糖尿病治療應個體化。治療反應用HbA1c(糖化血紅蛋白)評價更理想,與單用FBG(空腹血糖)相比,它是評價長期血糖控制的更好指標。HbA1c(糖化血紅蛋白)反映了過去23個月的血糖情況。臨床應用時,我們建議,除非血糖控制變差,患者的鹽酸吡格列酮治療應足夠長(3個月),以評價HbA1c(糖化血紅蛋白)的改變。

單藥治療

单用饮食控制和体育锻炼不足以控制血糖时,可进行鹽酸吡格列酮單藥治療,初始劑量可为15mg(相當于1片)或30mg(相當于2片)1/日。如對初始劑量反應不佳,可加量,直至45mg(相當于3片)1/日。如患者对單藥治療反应不佳,应考虑联合用药。

聯合治療

磺脲L朿磺脲類藥物合用時,鹽酸吡格列酮初始劑量可爲15mg(相當于1片)或30mg(相當于2片)1/日。當開始用鹽酸吡格列酮治療時,磺脲劑量可維持不變。當病人發生低血糖時,應減少磺脲用量。

二甲雙胍L朿二甲雙胍合用時,鹽酸吡格列酮初始劑量可爲15mg(相當于1片)或30mg(相當于2片)1/日。開始鹽酸吡格列酮治療時,二甲雙胍劑量可維持不變。一般而言,與二甲雙胍合用時,二甲雙胍無須降低劑量也不會引起低血糖。

胰島素L朿胰島素合用時,鹽酸吡格列酮初始劑量可爲15mg(相當于1片)或30mg(相當于2片)1/日。當開始用鹽酸吡格列酮治療時,胰島素用量可維持不變。對于聯用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人,當出現低血糖或血漿葡萄糖濃度低至100mg/分升以下時,可降低胰島素用量10%25%。進一步根據血糖結果進行個體化調整。

最大推薦劑量

鹽酸吡格列酮劑量不應超過45mg(相當于3片)1/日,因爲超過這一劑量的用藥尚未進行安慰劑對照的臨床研究。劑量超過30mg(相當于2片)的聯合用藥也尚未進行安慰劑對照的臨床研究。

對于腎功能不全的病人,劑量無須調整。

如治療開始前,患者出現活動性肝病的臨床表現或血清丙氨酸氨基轉移酶水平升高(ALT超過正常上限2.5倍),就不應用鹽酸吡格列酮治療。所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前均應監測肝酶,治療中也應監測。

目前尚無鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數據,故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。

目前尚無鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類藥物合用的數據。

【不良反應】

據國外文獻報道

在世界範圍內的臨床試驗中,超過37002型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進行的臨床試驗中,超過2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療,超過1100名病人療程達6個月或以上,超過450名病人療程達1年或更久。

膀胱癌:在國外開展的流行病學研究中,觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關的膀胱癌風險,長期服用吡格列酮有風險增加的趨勢。一項流行病學研究的中期分析顯示,總體分析結果並沒有顯示膀胱癌的風險顯著性增加(HR 1.295CI 0.91.5],但分層分析顯示治療期爲2年或更長時間的患者膀胱癌的風險有所增加(HR 1.495CI 1.032.0])。另一項流行病學研究顯示,使用吡格列酮與膀胱癌風險的增加相關(HR 1.22,[95CI 1.051.43]),使用期爲1年或更長時間的患者膀胱癌風險進一步升高(HR 1.3495CI 1.021.75])。

-1显示了以鹽酸吡格列酮單藥治療[劑量7.5mg(相當于1/2片)、15mg(相當于1片)、30mg(相當于2片)、45mg(相當于3片), 1/],安慰劑對照的臨床試驗中,總體不良反應發生率及其類型。

-1 安慰劑对照的鹽酸吡格列酮單藥治療临床研究:

鹽酸吡格列酮治療病人中不良反應達到5% 不良反應情況

(病人百分比)

 

安慰劑

N=259

鹽酸吡格列酮

N=606

上呼吸道感染

8.5

13.2

頭痛

6.9

9.1

鼻窦炎

4.6

6.3

肌痛

2.7

5.4

牙齒疾病

2.3

5.3

糖尿病惡化

8.1

5.1

喉炎

0.8

5.1

鹽酸吡格列酮与磺脲(N=373)、二甲雙胍(N=168)或胰島素(N=379)合用时,临床不良反应类型与鹽酸吡格列酮單藥治療相仿,唯一例外是与胰岛素合用时,水肿发生率增加(吡格列酮:15%,安慰劑:7%)。由于不良反应(除高糖血症外)退出临床试验的发生率,安慰劑组(2.8%)与鹽酸吡格列酮组(3.3%)相仿。

与磺脲或胰岛素合用时,曾有病人出现轻至中度低血糖。与一磺脲类药物合用时,安慰劑组病人低血糖发生率为1%,鹽酸吡格列酮组为2%。与胰岛素合用时,安慰劑组病人低血糖发生率为5%15mg鹽酸吡格列酮组为8%30mg鹽酸吡格列酮组为15%

在美国进行的双盲研究显示,單藥治療时,鹽酸吡格列酮治疗病人贫血发生率为1.0%,安慰劑治疗病人为0.0%。与胰岛素合用时,鹽酸吡格列酮组贫血发生率为1.6%,安慰劑治疗病人为1.6%。与磺脲合用时,鹽酸吡格列酮组贫血发生率为0.3%,安慰劑治疗病人为1.6%。与二甲双胍合用时,鹽酸吡格列酮组贫血发生率为1.2%,安慰劑治疗病人为0.0%

在美国进行的所有临床试验均显示,鹽酸吡格列酮组病人水肿发生率比安慰劑治疗组高。單藥治療时,鹽酸吡格列酮组4.8%病人有水肿,安慰劑组水肿发生率为1.2%。与胰岛素合用时,水肿发生率最高(鹽酸吡格列酮治疗组为15.3%,安慰劑组为7.0%)。所有病例均僅爲輕或中度。

實驗室異常

血液学:鹽酸吡格列酮可能会使血红蛋白和红细胞压积下降。就全部临床研究而言,鹽酸吡格列酮治疗的病人血红蛋白均值降低了2%4%。一般而言,此類變化出現在治療最初的412周时,之后相对平稳。这些变化可能与鹽酸吡格列酮造成血浆容量增加有关,目前尚未发现有重要的临床血液学意义。

血清丙氨酸氨基转移酶水平:在美国进行的安慰劑对照临床试验中,1526个鹽酸吡格列酮治疗病人中共有4名(0.26%),793个安慰劑治疗病人中共有2名(0.25%),ALT3倍正常高限。在美國進行的所有臨床研究中,2561名鹽酸吡格列酮治疗病人中共有11名(0.43%ALT3倍正常高限。所有有随访值的病人升高都为可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治疗的群体中,最后一次访视时胆红素、ASTALT、堿性磷酸酶和GGT的均值均低于基線測定時的均值。在美國,因爲肝功能異常退出臨床試驗的病人不足0.12%

在知情同意的臨床試驗中,未見導致肝衰竭的體質特異性藥物反應。

CPK水平L朢床試驗中進行必要的實驗室檢查時,曾觀察到散發、短暫的肌酸磷酸激酶(CPK)水平升高。有7位病人出現過一次單獨的CPK升高(超過正常上限10倍,數值爲21508610)。

7位病人中,5位继续接受鹽酸吡格列酮治疗,2位是在試驗結束後出現CPK升高的。这些升高均得以恢复,且无明显临床后遗症。这一情况与鹽酸吡格列酮治疗的关系尚未明确。

黃斑水腫:有國外上市後的報道,服用噻唑烷二酮類藥物包括吡格列酮,發生或加重(糖尿病)黃斑水腫並伴有視力下降,但發生頻率非常罕見。尚未明確黃斑水腫是否與服用吡格列酮有直接關系。如患者出現視力下降,醫生應考慮是黃斑水腫可能性。糖尿病患者應定期接受眼科醫師進行的常規眼科檢查。除此之外,無論糖尿病患者正在接受治療或存在其它體格檢查異常,只要出現任何一種視物症狀就應迅速接受眼科醫生檢查。

骨折:在國外的一項關于2型糖尿病患者(平均病程9.5年)的隨機臨床試驗中,研究人員注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的發生率增加。在平均爲期34.5個月的隨訪過程中,吡格列酮組的女性患者骨折發生率爲5.1%44/870),而安慰劑组仅为2.5%23/905)。這個差異在治療開始一年後就出現了,並在整個研究過程中持續存在。女性患者所發生的骨折爲非椎骨骨折,包括下肢和遠端上肢。男性患者使用吡格列酮治療的骨折發生率爲1.7%30/1735),与安慰劑组的2.1%37/1728)沒有明顯增加。在照顧使用吡格列酮治療的患者時,尤其是女性患者,要考慮到骨折的風險,並依據目前的護理標准注意評估和維持骨骼健康。

【禁忌】

鹽酸吡格列酮禁用于对此产品或其他任何成分过敏的病人。现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

【注意事項】

一般:鹽酸吡格列酮仅能在胰岛素存在下发挥降糖作用,故不应用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治療。

低血糖症:当患者联合使用鹽酸吡格列酮和胰岛素或其他口服降糖药时,有发生低血糖症的风险,此时可能有必要降低同用药物的劑量。

排卵:绝经期前不排卵的胰岛素抵抗患者,噻唑烷二酮,包括鹽酸吡格列酮的治疗可能导致重新排卵。作为胰岛素敏感性改善的结果之一,这些患者如不采取有效避孕措施,则有怀孕的风险。

血液学: 鹽酸吡格列酮可能造成血红蛋白和红细胞压积的降低。就所有临床研究而言,鹽酸吡格列酮治疗组病人的血红蛋白指标降低了2%4%。這一變化主要出現在治療開始的412周时,之后基本保持平稳。这些变化可能与血浆容积增加有关,在血液学方面无重要的临床意义(参见【不良反應】,實驗室異常,血液学)。

水肿:水肿病人使用鹽酸吡格列酮时应谨慎。在2型糖尿病双盲临床试验中,曾有鹽酸吡格列酮治疗病人发生轻到中度水肿(参见【不良反應】)。

心髒:在臨床前的試驗中,噻唑烷二酮,包括吡格列酮,可造成血漿容積增加和由前負荷增加引起的心髒肥大。一有3342型糖尿病患者參加、爲期6個月的安慰劑对照研究和一有至少3502型糖尿病的長期(1年或以上)开放性研究中,超声心动显示鹽酸吡格列酮治疗病人平均左室质量指数无显著增加,平均心脏指数无显著降低。

在排除了按照紐約心髒病學協會(NYHA)标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人后,在临床试验中未见与容量增加有关的严重心脏不良反应(如充血性心力衰竭等)。在鹽酸吡格列酮临床试验中,不包括以NYHA標准心功能Ⅲ級和Ⅳ級的病人。對于NYHA标准心功能Ⅲ级和Ⅳ级的病人,鹽酸吡格列酮不宜使用。

對肝髒的影響:曲格列酮是噻唑烷二酮類中的另一藥物,它有體質特異的肝毒性。上市後的臨床應用中,曾報道過罕見的肝衰竭、肝移植和死亡病例。在知情同意的2型糖尿病病人对照临床试验中,与安慰劑相比,曲格列酮组具有临床意义的肝酶升高(ALT超過3倍正常上限)更多見,還報道了很少見的可逆性黃疸病例。

在世界范围内的临床研究中,共有超過4500名受试者接受了鹽酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床研究中,超過25002型糖尿病病人使用了鹽酸吡格列酮。结果未发现有药物引起的肝毒性和ALT升高。

在美国进行的安慰劑对照临床试验中,1526名鹽酸吡格列酮治疗病人中共有4名(0.26%),793名安慰劑治疗病人中共有2名(0.25%)出現過ALT超過正常上限3倍的情况。鹽酸吡格列酮治疗病人ALT的升高是可逆的,且不一定与鹽酸吡格列酮治疗有关。

尽管无临床数据显示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高,但吡格列酮与曲格列酮在结构上相似,而后者有体质特异性的肝毒性,并曾有罕见病例出现肝衰竭、肝移植和死亡。将来鹽酸吡格列酮投入广泛临床使用后,会有规模更大、持续时间更长的临床对照试验,会有上市后的临床数据,这样,鹽酸吡格列酮对肝脏是否安全将更明确。在此之前,我们建议接受鹽酸吡格列酮治疗的患者进行定期的肝酶测定。在开始鹽酸吡格列酮治疗前,所有病人均应测定血清ALT(丙氨酸氨基转移酶)水平,在治疗的第一年,每两個月再行测定,之后此项检查也应定期进行。当有症状提示病人肝功能异常,如:恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、尿色加深等时,也应进行肝功能测定,是否继续鹽酸吡格列酮治疗,应在实验室测定基础上进行临床判断。如出现黄疸,应停药。

如病人有活動性肝病的證據或ALT水平超過正常上限2.5倍,不应服用本品治疗。在基线测定或鹽酸吡格列酮治疗期间,肝酶轻度升高(ALT水平在12.5倍正常上限之间)的病人,应加以评估,判断肝酶升高的进程。对肝酶轻度升高的病人,鹽酸吡格列酮治疗的开始簣D绦都应谨慎,应进行适当的临床随访,包括更频繁的肝酶监测。如血清丙氨酸氨基转移酶水平再升高(ALT超過2.5倍正常上限),肝功能檢查應更頻繁,直到肝酶水平恢複正常或回到治療前水平。如ALT超過3倍正常上限,應盡快重複檢驗。如ALT水平仍超過3倍正常上限或病人出现黄疸,鹽酸吡格列酮治疗应中止。

对于使用曲格列酮时出现过肝脏问题、肝功能异常或黄疸的病人,目前尚无数据说明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮时出现黄疸的病人不应使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮时肝酶正常的病人,当换用鹽酸吡格列酮时,我们建议在开始鹽酸吡格列酮治疗前,至少有一周的清洗期。

實驗室檢查

为监测血糖对鹽酸吡格列酮的反应,应定期测定FBGHbA1c

所有病人在開始治療前及治療中均應定期進行肝酶監測。

病人宣教

對病人進行如下宣教是很重要的。病人應堅持飲食控制,定期測定血糖和糖化血紅蛋白水平。在應激,如發熱、外傷、感染、手術等期間,治療可能需要調整,應提醒病人及時咨詢。

應告知病人,治療開始前要抽血檢查肝功能,同樣的檢查在治療的第一年每兩個月進行一次,以後也要定期進行。應告知病人,有無法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等情況時,應及時就醫。

应告知病人,鹽酸吡格列酮每日服药一次,服药与进餐无关。如漏服,次日不应加倍服药。

當與胰島素或其他口服降糖藥聯合應用時,會有發生低血糖的風險,以及其症狀、治療和易導致低血糖發生的情況均應向病人及親屬說明。

对于绝经期前无排卵的胰岛素抵抗病人,鹽酸吡格列酮治疗可能使排卵重新开始,有可能需考虑采取避孕措施。

治療開始之前,應向患者或其家屬充分解釋膀胱癌風險。當發生任何血尿、尿急、排尿疼痛症狀時,病人必須立即咨詢醫生。

服用吡格列酮過程中應定期檢查,如尿液檢查。如觀察到異常,應采取適當的措施。此外,停止服用吡格列酮後應繼續觀察。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠類型C。在器官發生過程中,大鼠口服80mg/千克,兔口服160mg/千克(基于mg/2,分别约为人最大推荐口服劑量的17倍和40倍),未見吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達30mg/千克/日和以上(基于mg/2,約相當于10倍人最大推荐口服劑量)时,可观察到过期产和胚胎毒性(表现为种植后流产增加,发育延迟和出生体重下降)。在大鼠的后代中,未见功能性或行为毒性。兔口服劑量达160mg/千克(基于mg/2,約相當于人最大推荐口服劑量的40倍)時,可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10mg/千克和以上劑量(基于mg/2,约为人最大推荐口服劑量的2倍)時,其後代體重下降,出現出生後發育遲緩。

在女性方面,尚无足够且控制良好的研究。只有当对胎儿潜在的好处超過潜在风险时,才应在孕期使用鹽酸吡格列酮。

因爲現有數據強烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率、死亡率升高相關,大部分專家建議,懷孕期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。

哺乳期母親

在泌乳大鼠中,吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否将鹽酸吡格列酮分泌入乳汁。因为许多药物可分泌入乳汁,母乳喂养的妇女不应使用鹽酸吡格列酮。

【兒童用藥】

儿童使用鹽酸吡格列酮是否安全、有效尚无定论。

【老年用藥】

在安慰劑对照的鹽酸吡格列酮临床试验中,约有500名病人年齡在65岁或以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在这些病人和年轻病人之间无显著差别。

【藥物相互作用】

口服避孕藥:同時應用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇、炔諾酮的口服避孕藥時,二者的血漿濃度都會降祱Ds30%,这可能会使避孕作用消失。同时应用鹽酸吡格列酮和口服避孕药的药代动力学评价尚未进行。所以,对于同时使用鹽酸吡格列酮和口服避孕药的病人,避孕应更谨慎。

格列吡嗪:对于健康受试者,同时应用鹽酸吡格列酮[45mg(相當于3片)1/]和格列吡嗪(5.0mg1/日)共7日,未改變格列吡嗪的穩態藥代動力學指標。

地高辛:对于健康受试者,同时应用鹽酸吡格列酮[45mg(相當于3片)1/]和地高辛(0.25mg1/日)共7日,未改變地高辛的穩態藥代動力學指標。

华法林:对于健康受试者,同时应用鹽酸吡格列酮[45mg(相當于3片)1/]和华法林,未改变华法林的稳态药代动力学指标。而且,接受长期华法林治疗的病人,服用鹽酸吡格列酮不会对凝血酶原时间产生有临床意义的影响。

二甲雙胍:對于健康受試者,服用7日鹽酸吡格列酮[45mg(相當于3片)1/]後,再同時予二甲雙胍(1000mg)和鹽酸吡格列酮[45mg(相當于3片)],未改變二甲雙胍的單劑藥代動力學指標。

吡格列酮的代謝需細胞色素P450CYP3A4同功酶。需此酶代謝的藥物還有:紅黴素、阿司咪唑、鈣通道阻滯劑、西沙必利、腎上腺皮質激素、環孢素、HMG-CoA還原酶抑制劑、tacrolimus、三唑侖、trimetrexate等,抑制此酶的药物有:酮康唑、伊曲康唑等。鹽酸吡格列酮与上述药物的相互作用尚未进行特定的、正式的药代动力学试验。在体外,酮康唑显著抑制吡格列酮的代谢。由于尚需收集更多数据,同时服用酮康唑和鹽酸吡格列酮的病人应更频繁的评估血糖控制。

【藥物過量】

在对照的临床试验中,出现了一例病人服用鹽酸吡格列酮过量。一男性患者以120mg/日(相當于8/日)的劑量服用了4天,之後的7天里,用药劑量达180mg/日(相當于12/日)。他說,這期間未出現任何臨床症狀。

當出現服藥過量時,應根據患者臨床症狀、體征進行適當的支持治療。

【臨床試驗】

據國外文獻報道

單藥治療

在美国,为评价鹽酸吡格列酮單藥治療2型糖尿病的效果,曾進行了三個隨機雙盲對照研究,治療持續時間爲1626周。这些研究对照了鹽酸吡格列酮[最高劑量45mg(相當于3片)1/]和安慰劑的效果,共研究了865個病人。

在一個持續26周、不同劑量的研究中,4082型糖尿病病人隨機分成5組,分別接受1/日的7.5mg(相當于1/2片)、15mg(相當于1片)、30mg(相當于2片)、45mg(相當于3片)鹽酸吡格列酮或安慰劑治疗。曾进行的降糖治疗在双盲试验开始前8周即停止了。

-1 在一持續26周、安慰劑对照、不同劑量研究中的血糖参数

在試驗結束時,15mg(相當于1片)、30mg(相當于2片)和45mg(相當于3片)鹽酸吡格列酮治疗组在HbA1c和空腹血糖(FBG)等指標上,与安慰劑组相比有显著差异。圖-1顯示了此26周研究中,全部參加研究者隨時間變化的FBGHbA1c指標情況。表-2顯示了全部參加研究者的HbA1cFBG值。

-2 在一持續26周、安慰劑对照、不同劑量研究中的血糖参数

 

安慰劑

鹽酸吡格列酮15mg(相當于1片)1/

鹽酸吡格列酮30mg(相當于2片)1/

鹽酸吡格列酮45mg(相當于3片)1/

全部對象

周數

HbA1c%

N=79

N=79

N=85

N=76

基線(均值)

10.4

10.2

10.2

1.3

基線變化(校正均值+

0.7

-0.3

-0.3

-0.9

与安慰劑的差别

(校正均值+

 

-1.0*

-1.0*

-1.6*

FBGmg/分升)

N=79

N=79

N=84

N=77

基線(均值)

268

267

269

276

基線變化(校正均值+

9

-30

-32

-56

与安慰劑的差别

(校正均值+

 

-39*

-41*

-65*

+ 針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進行的調整。

* 与安慰劑相比,p 0.050

研究對象中,包括未經過任何降糖治療的病人(未治療31%)和選入時在接受治療的病人(曾治療 69%)。表-3顯示了未治療和曾治療亞組的數據。在雙盲治療前,所有病人都接受了8周的清洗/預備期。預備期中,未治療組HbA1cFBG值從篩查到基線測定時無明顯變化;而曾治療組在清洗期中血糖控制不佳,HbA1cFBG升高。

虽然与基线测定时比,治疗组接受鹽酸吡格列酮治疗的大多数病人HbA1cFBG降低了,但在不少病人中,此二值在试验结束时未降回到筛查时的水平。此试验的设计限制了对由其他治疗直接转入鹽酸吡格列酮治疗病人的评价。

-3 在一持續26周安慰劑对照、不同劑量研究中的血糖参数

 

安慰劑

鹽酸吡格列酮15mg(相當于1片)1/

鹽酸吡格列酮30mg(相當于2片)1/

鹽酸吡格列酮45mg(相當于3片)

1/

未治療

       

HbA1c%

N=25

N=26

N=26

N=21

篩查(均值)

9.3

10.0

9.5

9.8

基線(均值)

9.0

9.9

9.3

10.0

基線變化(校正均值*

0.6

-0.8

-0.6

-1.9

与安慰劑的差别

(校正均值*

 

-1.4

-1.3

-2.6

FBGmg/分升)

N=25

N=26

N=26

N=21

篩查(均值)

223

245

239

239

基線(均值)

229

251

225

235

基線變化(校正均值*

16

-37

-41

-64

与安慰劑的差别

(校正均值*

 

-52

-56

-80

曾治療

       

HbA1c%

N=54

N=53

N=59

N=55

篩查(均值)

9.3

9.0

9.1

9.0

基線(均值)

10.9

10.4

10.4

10.6

基線變化(校正均值*

0.8

-0.1

-0.0

-0.6

与安慰劑的差别(校正均值*

 

-1.0

-0.9

-1.4

FBGmg/分升)

N=54

N=53

N=59

N=55

篩查(均值)

222

209

230

215

基線(均值)

285

275

286

292

基線變化(校正均值*

4

-32

-27

-55

与安慰劑的差别

(校正均值*

 

-36

-31

-59

+ 針對基線、抽樣中心進行的調整。

在一項持續24周的研究中,260名患2型糖尿病的病人被随机分入两个劑量渐增鹽酸吡格列酮治疗组之一,或分入模拟劑量渐增的安慰劑组。此前的降糖治疗均在双盲期开始前6周停止。在第一个鹽酸吡格列酮治疗组中,患者接受了7.5mg(相當于1/2片)1/日的初始治療,4周后,劑量增至15mg(相當于1片)1/日,再過4周後,增至30mg(相當于2片)1/日並延續到研究結束(共16周)。在第二个鹽酸吡格列酮治疗组,患者的初始治疗为15mg(相當于1片)1/日,劑量增加情况同第一组。在结束时,与安慰劑组相比,在HbA1cFBG上,鹽酸吡格列酮治疗产生了统计学上显著的改善(参见表-4)。

-4 在一持續24周、安慰劑对照、劑量渐增研究中的血糖参数

 

安慰劑

鹽酸吡格列酮30mg(相當于2片)1/+

鹽酸吡格列酮45mg(相當于3片)1/+

全部對象

     

HbA1c%

N=83

N=85

N=85

基線(均值)

10.8

10.3

10.8

基線變化(校正均值++

0.9

-0.6

-0.6

与安慰劑的差别(校正均值++

 

-1.5*

-1.5*

FBGmg/分升)

N=78

N=82

N=85

基線(均值)

279

268

281

基線變化(校正均值++

18

-44

-50

与安慰劑的差别

(校正均值++

 

-62*

-68*

+ 劑量增至的最终值

++ 針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進行的調整。

* 与安慰劑相比,p 0.050

對于未接受過降糖治療的病人(24%),篩查時HbA1c均值爲10.1%FBG均值爲238mg/分升。在基線測定時,HbA1c均值爲10.2%FBG均值爲243mg/分升。与安慰劑相比,劑量渐增至30mg(相當于2片)和45mg(相當于3片)的鹽酸吡格列酮治疗使HbA1c均值分別由基線降低了2.3%2.6%,使FBG均值分別降低了63mg/分升和95mg/分升。對于接受過降糖治療的病人(76%),在篩查時,以前的治療就中斷了。篩查時,HbA1c均值是9.4%FBG均值是216mg/分升。在基線測定時,HbA1c均值是10.7%FBG均值是290mg/分升。与安慰劑相比,劑量渐增至30mg(相當于2片)和45mg(相當于3片)的鹽酸吡格列酮治疗使HbA1c均值由基線分別下降了1.3%1.4%FBG均值分別降低了55mg/分升和60mg/分升。在研究結束時,不少試驗前曾接受過治療的病人HbA1cFBG值未降至篩查時水平。

在一持續16周的研究中,1972型糖尿病病人被隨機分入1/日的30mg(相當于2片)鹽酸吡格列酮或安慰劑治疗组。此前的降糖治疗在双盲期开始前6周全部中断。在结束时,与安慰劑相比,在HbA1cFBG指標上,30mg(相當于2片)鹽酸吡格列酮治疗产生了有统计学显著性的改善。

-5 在一持續16周安慰劑对照研究中的血糖参数

 

安慰劑

鹽酸吡格列酮30mg(相當于2片)1/

全部對象

   

HbA1c%

N=93

N=100

基線(均值)

10.3

10.5

基線變化(校正均值+

0.8

-0.6

与安慰劑的差别(校正均值+

 

-1.4*

FBGmg/分升)

N=91

N=99

基線(均值)

270

273

基線變化(校正均值+

8

-50

与安慰劑的差别

(校正均值+

 

-58*

+ 針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進行的調整。

* 与安慰劑相比,p 0.050

對于未接受過降糖治療的病人(40%)篩查時,HbA1c均值爲10.3%FBG均值爲240mg/分升。基線測定時,HbA1c均值爲10.4%FBG均值爲254mg/分升。与安慰劑相比, 30mg(相當于2片)的鹽酸吡格列酮治疗使HbA1c均值由基線降低了1.0%,使FBG均值降低了62mg/分升。對于之前接受過降糖治療的病人(60%),在篩查時,以前的治療就中斷了。篩查時,HbA1c均值是9.4%FBG均值是216mg/分升。在基線測定時,HbA1c均值是10.6%FBG均值是287mg/分升。与安慰劑相比, 30mg(相當于2片)的鹽酸吡格列酮治疗使HbA1c均值由基線下降了1.3%FBG均值降低了46mg/分升。在研究結束時,不少試驗前曾接受過治療的患者,HbA1cFBG值未降回到篩查時水平。

聯合治療

爲評價對于用磺脲、二甲雙胍或胰島素未能良好控制血糖(HbA1c8%)的2型糖尿病病人,对鹽酸吡格列酮的治疗效果,进行了三个持续16周、随机双盲安慰劑对照的临床试验。试验前的降糖治疗或为单药或为联合用药。

在一个聯合治療研究中,共有5602型糖尿病病人,試驗前,他們或單用一磺脲類或用一磺脲類和另一降糖藥治療。他們被隨機分入1/日的15mg(相當于1片)、30mg(相當于2片)鹽酸吡格列酮组或安慰劑组,接受治疗。研究期间,他们继续使用原来的磺脲类治疗,除磺脲类外的其他治疗则停止了。与安慰劑相比,鹽酸吡格列酮与磺脲合用使HbA1c均值明顯降低,達0.9%15mg組)和1.3%30mg组)。与安慰劑相比,FBG均值降低了39mg/分升(15mg組)和58mg/分升(30mg组)。无论患者使用的磺脲劑量是低、中或高(<50%50%>50%最高建议用量),鹽酸吡格列酮和磺脲联合使用都可发挥治疗效果。

第二个聯合治療研究包括3282型糖尿病患者,實驗前,他們或單用二甲雙胍或用二甲雙胍和另一降糖藥。他們被隨機分入1/日的30mg(相當于2片)鹽酸吡格列酮组或安慰劑组治疗,并继续使用二甲双胍治疗,除二甲双胍外,以前的其他治疗则停止了。与安慰劑相比,鹽酸吡格列酮与二甲双胍合用可使HbA1c均值顯著降低達0.8%,使FBG均值降低達38mg/分升。无论患者使用的二甲双胍劑量是低或高(<2000mg/日或≥2000mg/日),鹽酸吡格列酮和其联合使用均可发挥治疗效果。

第三个聯合治療研究包括5662型糖尿病患者,實驗前,他們或接受中位數60.5單位/日的胰島素治療,或合用另一降糖藥。他們被隨機分入1/日的15mg(相當于1片)、30mg(相當于2片)鹽酸吡格列酮组或安慰劑组治疗。除胰岛素继续使用外,以前的其他降糖药均不再使用。与安慰劑相比,鹽酸吡格列酮和胰岛素合用使HbA1c均值(15mg組:0.7%30mg組:1.0%)和FBG均值(15mg組:35mg/分升;30mg組:49mg/分升)均明显降低。无论患者使用的胰岛素劑量是低、是高(<60.5單位/日,或≥60.5單位/日),鹽酸吡格列酮与胰岛素合用都可发挥治疗效果。

【藥理毒理】

藥理作用

本品屬噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥,爲高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)的激動劑,通過提高外周和肝髒的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要作用機理爲激活脂肪、骨骼肌和肝髒等胰島素所作用組織的PPAR核受體,從而調節胰島素應答基因的轉錄,控制血糖的生成、轉運和利用。

毒理研究

重複給藥毒性:小鼠(100mg/kg)、大鼠(≥4mg/kg)和犬(3mg/kg)经口重复给予本品(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大劑量的1112倍),均發現心髒增大。在大鼠經口給藥1年的試驗中,160 mg/kg/日(按体表面积折算, 分别相当于临床推荐最大劑量的35倍)组动物发生明显的心脏功能衰竭,从而导致与给药相关的动物提前死亡。猴口服本品劑量≥8.9mg/kg(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大劑量的4倍)13周,也發現心髒增大,但給藥52周,劑量达32 mg/kg(按体表面积折算,相当于临床推荐最大劑量的13倍)卻未見心髒增大。

遺傳毒性:Ames試驗、哺乳動物細胞正向基因突變試驗(CHO/HPRTAS52/XPRT)、CHL細胞體外細胞遺傳學試驗、非程序性DNA合成試驗和體內微核試驗結果均爲陰性。

生殖毒性:在交配前及整个妊娠期,每日经口给予本品劑量达40 mg/kg/日(按体表面积折算,相当于临床推荐最大劑量的9倍),对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药,大鼠劑量达80mg/kg/日、家兔達160 mg/kg/日(按体表面积折算,分别相当于临床推荐最大劑量的1740倍),均未见致畸性。大鼠经口给药劑量≥40 mg/kg/日,可见分娩延迟和胚胎毒性,表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。家兔经口给药劑量为160 mg/kg时,可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药劑量≥10mg/kg(按体表面积折算,相当于临床推荐最大劑量的2倍)仔鼠出生後發育延遲(體重下降)。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。只有當有潛在利益大于胎兒的潛在危險性時,孕婦才可以服用本品。

本品能在大鼠的乳汁中分泌,但人乳汁中是否分泌本品尚不清楚。由于許多藥物通過乳汁排泄,故哺乳婦女不應該使用本品。

致癌性:用雌、雄大鼠進行了一項爲期2年的致癌性试验,经口给药劑量达63 mg/kg/日(按体表面积折算,相当于临床推荐最大劑量的14倍),结果显示,除膀胱外,其他器官未出现给药所致的肿瘤。给药劑量 ≥4mg/kg/日(按体表面积折算,几乎与临床推荐最大劑量相等)时,

在雄性大鼠體內發現良性和/或惡性過渡性細胞腫瘤。這些結果與人之間的相關性尚不清楚。用雌、雄小鼠進行了爲期2年的致癌性试验,经口给药劑量达100mg/kg/日(按体表面积折算,相当于临床推荐最大劑量的11倍),結果任何器官均未出現因給藥所致的腫瘤。在對臨床試驗中接受本品一年的1800多名患者進行的尿細胞學前瞻性評價中,未發現膀胱腫瘤。

【藥代動力學】

據國外文獻報道

1/日口服給藥24小時後,總吡格列酮(吡格列酮和其活性代謝産物)血清濃度仍比較高。7天內,吡格列酮和總吡格列酮達到穩態血清濃度。穩態時,吡格列酮的兩個有藥理活性的代謝産物,代謝産物Ⅲ(M-Ⅲ)和Ⅳ(M-Ⅳ),血清浓度达到或超過吡格列酮的水平。在健康志愿者和2型糖尿病人中,吡格列酮占總吡格列酮峰濃度的30%50%,占血清濃度-時間曲線下面積(AUC)的20%25%

分別給藥15mg/日(相當于1/日)及30mg/日(相當于2/日),吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度(Cmax)、AUC和谷血清濃度(Cmin)均成比例增加。而以60mg/日(相當于4/日)給藥時,吡格列酮和總吡格列酮的增長略低于此比例。

吸收:口服給藥後,空腹情況下,30分鍾後可在血清中測到吡格列酮,2小時後達到峰濃度。食物會將峰濃度時間推遲到34小時,但不改變吸收率。

分布:單劑給藥後吡格列酮的平均表觀分布容積(Vd/F)是0.63+0.41(平均值+標准差)/千克體重。在人血清中,吡格列酮蛋白結合率很高(>99%),主要結合于血清白蛋白,也與其它血清蛋白結合,但親和力低。代謝物M-Ⅲ和M-Ⅳ與血清白蛋白的結合率也很高(>98%)。

代謝:吡格列酮通過羟基化和氧化作用代謝,代謝産物也部分轉化爲葡萄糖醛酸或硫酸結合物。在2型糖尿病動物模型中,代謝産物M-Ⅱ、M-Ⅳ(吡格列酮的羟基化衍生物)和M-Ⅲ(吡格列酮的酮代謝産物)均有藥理活性。在多次給藥後,人血清中主要的藥物形式除吡格列酮外,還有M-Ⅲ和M-Ⅳ。穩態時,在健康志願者和2型糖尿病人中,吡格列酮均占血清總峰濃度的30%50%和總AUC20%25%

當與表達人的P450或人肝微粒體一起孵育時,吡格列酮主要形成M-Ⅳ,也生成少量的M-Ⅱ。在吡格列酮肝代謝中,細胞色素P450的主要同功酶爲CYP2C8CYP3A4,其他很多同功酶,包括主要分布在肝外的CYP1A1也參與代謝。在體外等摩爾濃度時,酮康唑可抑制達85%的吡格列酮經肝代謝。與人P450肝微粒體孵育時,吡格列酮並不抑制P450活性。尚未進行人體內的研究確定吡格列酮是否可誘導CYP3A4生成。

排泄和清除:空腹给药后,約相當于15%30%劑量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物,而肾对吡格列酮的清除可忽略。据研究,大部分口服药以原形或代谢产物形式排泄入胆汁,并从粪便清除。

吡格列酮和總吡格列酮的平均血清半衰期分别为37小時和1624 小時。計算出的吡格列酮表觀清除率(CL/F)爲57/小時。

特殊人群

腎功能不全:在中度(肌酐清除率30-60毫升/分鍾)至重度(肌酐清除率<30毫升/分鍾)腎功能不全的病人中,吡格列酮、M-Ⅲ和M-Ⅳ的血清清除半衰期與在正常人中的相同。腎功能不全患者用藥無須調整。

肝功能不全L朿正常對照相比,肝功能不全(Child-Pugh分級BC)患者吡格列酮和總吡格列酮平均峰浓度降低约45%,而平均AUC值不變。如患者有活動性肝疾病的臨床證據或血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平超過正常高限的2.5倍时,不应用鹽酸吡格列酮治疗。

老年人:与年轻人比,健康老年人吡格列酮和總吡格列酮的血清峰浓度无明显变化,AUC值略高,最終半衰期略長。這些變化沒有什麽重要的臨床意義。

兒童:尚無兒童的藥代動力學數據。

性別L柈性中,平均CmaxAUC值增加20%60%。无论单药,还是与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用,在男性和女性中,鹽酸吡格列酮均可改善血糖控制。在对照临床试验中,糖化血红蛋白,即血红蛋白A1CHbA1c)基線濃度的降低,女性比男性大一些(HbA1c均值的差別平均爲0.5%)。为达到良好血糖控制,治疗应个体化,但无须仅就性别差别而进行劑量调整。

種族:尚未獲得不同種族的藥代動力學數據。

【貯藏】

遮光,密封保存。

【包裝】

鋁塑泡罩包裝,7/,1/盒;7/板,2/盒。

【有效期】

36個月

【執行標准】

國家食品藥品監督管理局標准WS1-(X-059)-2005-2006Z

【批准文號】

國藥准字H20061297

【生産企業】

企業名稱: 北京萬輝雙鶴藥業有限責任公司

生産地址:北京市門頭溝區石龍經濟開發區上園路1

郵政編碼:102308

电话號码:010-60803846

传真號码:010-60803846

 

聯系方式 | 网站地圖 | 免責聲明 | 隱私條款 | RSS訂閱
Copyright © 华润双鹤药业股份有限公司  京ICP备05060501號  技术支持:华润集团智能与信息化部