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産品與服務
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二甲格列吡嗪胶囊.jpg
二甲格列吡嗪膠囊說明書.pdf

核准日期:20121231

                                                                                                                                     

  二甲雙胍格列吡嗪膠囊說明書   

請仔細閱讀說明書並在醫師指導下使用。

【藥品名稱】

通用名稱:二甲雙胍格列吡嗪膠囊

英文名稱:Metformin Hydrochloride and Glipizide Capsules

漢語拼音:Erjiashuanggua Geliebiqin Jiaonang

【成份】

本品爲複方制劑,其組份爲鹽酸二甲雙胍與格列吡嗪。

【性狀】

本品內容物爲白色或類白色顆粒狀粉末。

【適應症】

本品適用于飲食、運動療法不能充分有效控制血糖的2型糖尿病患者。詳見用法用量。

【規格】

每粒膠囊含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg

【用法用量】

總則

本品應根據有效性和耐受性進行個體化給藥,且不得超過最大推薦給藥劑量即每日2000mg二甲雙胍/10mg格列吡嗪。本品应與食物一起服用且從较低劑量开始給藥,按下述方法逐步增大劑量以避免发生低血糖(主要由格列吡嗪引起),降低胃肠道不良窂摩(主要由二甲雙胍引起),对于个体患者可以确定能充分控制血糖的最低有效劑量。

在初始治療及劑量調整時期,應采取適當的血糖監測措施以檢測患者對本品的治療反應,並確定最低有效劑量。此後應每間隔三個月左右測定HbA1c(糖化血紅蛋白)值以評估治療的有效性。對所有2型糖尿病患者的治療目的是降低FPG(空腹血糖)、PPG(餐後血糖)及HbA1c,盡可能使其達到或接近正常值。較理想的是使用HbA1c值來評價對治療的反應,因爲該值比僅用FPG能更好地窂某長期血糖控制情況。

没有进行专门研究来考察使用格列吡嗪(或其他磺脲类药物)加二甲雙胍的患者在改用本品后的安全性和有效性。在这些患者中可能出现血糖控制的变化,发生高血糖或低血糖,2型糖尿病患者治療方式的任何變化都應密切采取適當的監測措施。

本品用于飲食、運動療法不能充分有效控制血糖的患者:

對于僅采用飲食及運動療法不能充分有效控制高血糖的2型糖尿病患者,本品推薦的起始劑量爲250mg/2.5mg,每日1次,每次一粒,與食物一起服用。對FPG280320mg/dL範圍內的患者,本品的起始劑量可考慮爲500mg/2.5mg,每日2次。尚未確定本品在FPG超過320mg/dL的患者中的療效。爲了充分控制血糖的水平,可按照下述方法遞增劑量:每隔2周每日增加一粒本品,直到達到每日最大劑量爲1000mg/10mg2000mg/10mg,并且分次服用。在使用本品进行初始治疗的试验中,尚没有每日給藥总劑量超過2000mg/10mg的臨床使用經驗。

特殊患者人群

不推荐本品在孕妇或兒童患者中使用。由于存在肾功能降低的可能性,本品在老年患者中应采用保守的初始及维持劑量,任何劑量调整前都应该对肾功能进行评估,一般情况下,老年患者、过度疲劳以及营养不良的患者不得将劑量增大至最大給藥劑量以避免发生低血糖的风险。特别在老年患者中,必须对肾功能进行监测以预防出现與二甲雙胍相关的乳酸性酸中毒症(見【注意事項】項下的警告)。

【不良反應】

據國外文獻報道:

二甲雙胍格列吡嗪片

在一项使用二甲雙胍格列吡嗪片进行初始治疗的24周雙盲臨床試驗中,172例患者接受二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg173例患者接受二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg170例患者接受格列吡嗪,177例患者接受二甲雙胍,在这些治疗组中最常出现的臨床不良事件見表1

1 初始治療研究中各組?5%的臨床不良事件

不良事件

患者數(%

格列吡嗪

5mg

N=170

二甲雙胍

500mg

N=177

二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg

N=172

二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg

N=173

上呼吸道感染

127.1

158.5

179.9

148.1

腹瀉

84.7

158.5

42.3

95.2

頭暈

95.3

21.1

31.7

95.2

高血壓

1710.0

105.6

52.9

63.5

惡心/嘔吐

63.5

95.1

10.6

31.7

在一项使用二甲雙胍格列吡嗪片作为二线治疗的18周雙盲臨床試驗中,87例患者接受二甲雙胍格列吡嗪,84例患者接受格列吡嗪,75例患者接受二甲雙胍,在临床中最常出现的不良事件見表2

2  二線治療研究中各組?5%的臨床不良事件

不良事件

患者數(%

格列吡嗪

5mga

N=84

二甲雙胍

500mga

N=75

二甲雙胍格列吡嗪500mg/5.0mga

N=87

腹瀉

1113.1

1317.3

1618.4

頭痛

56.0

45.3

1112.6

上呼吸道感染

1113.1

810.7

910.3

肌肉骨骼疼痛

67.1

56.7

78.0

惡心/嘔吐

56.0

68.0

78.0

腹痛

78.3

56.7

55.7

泌尿道感染

44.8

68.0

11.1

 a:格列吡嗪劑量固定爲每日30mg,调整二甲雙胍和二甲雙胍格列吡嗪的劑量

低血糖

在一项使用二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg500mg/2.5mg的对照初始临床试验中,出现低血糖症状(如頭暈、发抖、出汗、饥饿感)以及手指血糖测定结果≤50mg/dL的患者數量分別爲:格列吡嗪5例(2.9%),二甲雙胍0例(0%),二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例(7.6%),二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例(9.3%)。接受二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg或二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg的患者中,9例(2.6%)患者因低血糖症状停药,其中一例必须接受治疗。在一项使用二甲雙胍格列吡嗪500mg/5.0mg的對照二線治療臨床試驗中,出現低血糖症狀以及手指血糖測定結果≤50mg/dL的患者數量分別爲:格列吡嗪0例(0%),二甲雙胍1例(1.3%),二甲雙胍格列吡嗪11例(12.6%),1例(1.1%)患者因低血糖症狀需要停藥,沒有患者因低血糖症狀需要治療(見【注意事項】)。

胃腸道反應

在初始治疗试验中最常发生的不良事件为腹瀉和惡心/嘔吐,使用两种规格的二甲雙胍格列吡嗪片,这些症状的发生率低于使用二甲雙胍治疗。有4例(1.2%)患者在初始治疗时因胃腸道反應停止给予二甲雙胍格列吡嗪片。在二线治疗中,使用二甲雙胍格列吡嗪、格列吡嗪和二甲雙胍发生的腹瀉、惡心/嘔吐以及腹痛等胃肠道症状情形基本相似。有4例(4.6%)患者在二线治疗试验中因胃肠道不良事件停止服用二甲雙胍格列吡嗪片。

格列吡嗪

胃腸道反應

很少有报道联合使用格列吡嗪会引起胆汁郁积、肝损伤并伴随黄疸的形成,如发生以上情况应停止使用盐酸二甲雙胍。

【禁忌】

本品在以下患者中禁用:

1)可能由于心力衰竭(休克)、急性心肌梗死和敗血症所引起的腎病或腎功能不全患者(例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dL,女性≥1.4mg/dL或肌酐消除異常)。

2)需要治療的充血性心力衰竭患者。

3)对格列吡嗪或盐酸二甲雙胍过敏患者。

4)急、慢性代謝性酸中毒,包括伴有或不伴昏迷症狀的糖尿病酮症酸中毒患者。糖尿病酮症酸中毒須用胰島素治療。

5)接受血管內注射碘化造影劑患者應暫停使用本品,因爲這類産品可能導致急性腎功能改變。

【注意事項】

对二甲雙胍可能引起乳酸性酸中毒的警告:

乳酸性酸中毒

乳酸性酸中毒是一种罕見但严重的代谢性疾病,发生的原因可能是由于给予二甲雙胍格列吡嗪治疗时二甲雙胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约50%。乳酸性酸中毒的發生也可能與多種病理生理條件有關,包括糖尿病以及當出現顯著的組織低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表現爲血液中乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH降低、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸盐比值增大的電解质紊乱。当二甲雙胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因时,通常二甲雙胍的血浆浓度水平>5μg/ml

据报道,接受盐酸二甲雙胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低(约0.03/1000患者一年,約0.015致死例/1000患者一年)。所报道的病例主要发生在有显著腎功能不全的糖尿病患者中,包括内源性肾病和肾低灌注患者,且通常在同时进行多重内外科治疗以及接受多种药物的患者中。充血性心力衰竭患者必须接受药物治疗,尤其是患有非稳定性或急性心力衰竭容易出现低灌注和血氧不足的危险的患者,是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者腎功能不全的程度以及年龄增大而增加,采取定期监测服用二甲雙胍患者的肾功能以及服用最小有效劑量的二甲雙胍的方法可以显著降低乳酸性酸中毒发生的危险,对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥80岁的患者,只有在通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能使用本品,因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒。当出现任何與血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止服用本品,因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力,本品应避免在带有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应避免急性或慢性过量酒精的摄入,因为酒精会增强盐酸二甲雙胍对乳酸盐的代谢作用,另外,在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。

乳酸性酸中毒症的發生起初往往比較輕微,僅伴有一些非特異性症狀如不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特異性腹部不適等。可能出現相關的體溫降低、低血壓、伴有更明顯酸中毒症狀的抵抗性慢性心律失常。患者以及醫生充分意識到出現這些症狀的可能重要意義,告知患者在出現這類症狀時立即通知醫生,並停止使用本品。血清電解質、酮、血糖,特別是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲雙胍的水平都具有重要的参考价值。一旦患者在使用某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪后病情稳定下来,这时出现的胃肠道症状(这种症状在使用二甲雙胍治疗初始时较为常見)可能與药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其他严重的疾病所引起的。

    服用本品的患者空腹时静脉血浆中的乳酸盐水平超過正常值上限但低于5mmol/L時並不意味著可能會發生乳酸性酸中毒,這種情形可用其他機制進行解釋,例如未能很好控制糖尿病或肥胖、劇烈運動或樣品處理中的技術問題。

    對于缺少患有酮症酸中毒(酮尿和酮血症)迹象卻伴有代謝性酸中毒症的糖尿病患者,可懷疑其可能發生了乳酸性酸中毒。

    乳酸性酸中毒症是一种严重的急诊疾病,患者必须入院治疗,正在服用本品的乳酸性酸中毒患者应立即停止使用本品,并迅速采取常规支持疗法。因为二甲雙胍可被透析除去(在血液动力学良好的条件下其清除率可达到170ml/min),推荐立即进行透析以校正酸中毒并除去蓄积的二甲雙胍,这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

對增加心血管死亡率風險的特別警告:

據報道,與僅采用飲食或飲食加胰島素療法比較,服用口服降糖藥與心血管死亡率的增加有關。這項警告是根據大學聯合糖尿病活動(UGDP)爲評價降糖藥在預防和延遲非胰島素依賴性糖尿病患者的血管疾病發作所進行的一項長期前瞻性研究的結果得出的,該項研究有823例患者參加,被隨機分爲4組。

UGDP報道采用飲食加固定劑量甲苯磺丁脲(每日1.5g)治療58年的患者,其心血管死亡率大約是單純采用飲食療法的2.5倍,沒有發現總體死亡率的明顯升高,但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲,限制了該研究總體死亡率的增加。盡管對這些結果的解釋尚有爭議,UGDP的研究還是對提出這項警告提供了足夠的根據。患者應被告知使用格列吡嗪的潛在風險和益處以及可替代的其他治療方式。

雖然在這項研究中只包括了一種磺脲類藥物(甲苯磺丁脲),從安全角度考慮認爲這項警告也適用于此類藥物中的其他降糖制劑,因爲它們具有相似的作用方式以及化學結構。

總則

大血管結局 

目前仍无临床研究确证二甲雙胍格列吡嗪或其它降糖药能减少大血管結局的风险。

   二甲雙胍格列吡嗪

低血糖

本品可引起低血糖,因此,为避免出现潜在的低血糖,适当地选择病人、劑量以及正确指导病人用药非常重要。当热量摄取不足,紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖剂或饮酒会增加低血糖发生的风险。腎功能不全可导致格列吡嗪和盐酸二甲雙胍水平的升高。肝功能不全可能会增加格列吡嗪的药物水平以及糖异生能力的减弱,这两种情形都可能增加低血糖发生的风险。老年、过劳、营养不良的病人以及肾上腺或垂体功能不全、酗酒的患者更易发生低血糖。低血糖症状在老年人以及使用β-腎上腺素能受體阻滯劑人群中往往比較難以被識別。

格列吡嗪

腎病和肝病

格列吡嗪在肝和/或腎功能損害患者中的代謝和排泄速度可能減慢,如果在這類患者中出現低血糖症狀,則低血糖持續的時間可能會延長,對此應采取適當的處理措施。

溶血性貧血 

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏的患者服用磺酰脲类药物后会产生溶血性貧血。因为二甲雙胍格列吡嗪属于此类药物,G6PD缺乏的患者應慎重服藥,或口服其它非磺酰脲類藥物。國外上市後報告顯示,一些未獲知G6PD缺乏的患者服用后也发生了溶血性貧血。

盐酸二甲雙胍

腎功能的監測

已知二甲雙胍主要经肾脏排泄,二甲雙胍蓄积以及乳酸性酸中毒症发生的风险会随肾脏受损程度而增加,因此,血清肌酐水平超過其年龄正常值上限的患者不得使用本品。对于老年患者,应仔细调整本品使用劑量使其达到能够充分控制血糖的最低劑量。因为年龄增加與肾功能降低有关,在老年尤其是≥80歲的患者中,應定期對腎功能進行監測,一般不得將本品增加至最大劑量。在開始使用本品治療以及此後至少每年一次對患者的腎功能進行評估並確認爲正常。對于預期可能發展成腎功能不全的患者應增加腎功能評估的頻率,如出現腎功能損害的迹象應停止使用本品。

與可能影响肾功能及二甲雙胍分布的药物合用

对可能影响肾功能或引起血液动力学明显改变,或可能干扰二甲雙胍分布的药物,例如通过肾小管分泌清除的阳离子型制剂,联合用药时要慎重(見【藥物相互作用】)。

接受血管內注射碘化造影劑研究(例如,血管內給予碘化劑的靜脈造影,膽管造影,血管造影和計算機X-線斷層攝影掃描)

接受血管内注射碘化造影剂研究可导致急性肾功能变化,與接受二甲雙胍患者出现乳酸性酸中毒有关(見【禁忌】)。因此,任何准备进行这项研究的患者在研究开始前、进行过程中以及完成后48小時內都應暫時停止使用本品,只有對腎功能進行再評估並確認爲正常後才能重新服用。

缺氧狀態

不管是何種原因引起的心力衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他有缺血症狀的情形均與乳酸性酸中毒症有關,也可能引起腎前性氮質血症。當使用本品的患者出現這類症狀時應立即停止給予本品。

外科手術過程

在接受任何外科手術時應暫時停止給予本品的治療(除非手術很小,食物以及液質的攝取不受到限制),只有在患者恢複口服攝取功能以及腎功能再評價爲正常後才能重新使用本品。

酒精攝入

已知酒精能增强二甲雙胍对乳酸的代谢作用,故应提醒患者在接受二甲雙胍治疗时不要过量或长期摄入过量酒精。由于对肝脏糖异生功能的影响,酒精可能增加低血糖发作的风险。

肝功能損害

由于受損的肝功能曾與一些發生乳酸性酸中毒症的病例有關,本品一般應避免在患有臨床或實驗室肝病的患者中使用。

維生素B12水平

在二甲雙胍29周的臨床對照試驗期間,約7%的患者之前正常的血清降低至亞正常水平,但沒有出現任何臨床表現。這種降低可能是由于幹擾了B12B12-内因子复合物中的吸收所致,與贫血症几乎没有关系,并且在停用二甲雙胍或补充B12后迅速得到恢复。建议接受二甲雙胍治疗的患者每年测定一次血液学参数,如发现明显的异常应调查原因并采取合适的处理措施。

某些个体(維生素B12或钙的摄取或吸收不足)似乎更易于形成維生素B12亞正常水平。在這類患者中,有必要每23年进行一次例行的血清維生素B12水平測定。

此前得到控制的2型糖尿病患者臨床狀態的變化

对此前使用二甲雙胍已充分控制症状但又出现实验室检查异常或临床病情(特别是定义模糊或不明确的疾病)的2型糖尿病患者應立即進行評估,考察是否發生酮症酸中毒或乳酸性酸中毒症。評估應包括血清電解質和酮、血糖,如果需要,還應測定血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐以及二甲雙胍的水平。如出现任何类型的酸中毒都应立即停止给予本品,并采取适当的校正措施。

告知患者的信息

二甲雙胍格列吡嗪

患者應被告知使用本品的潛在風險和受益以及可替代的其他治療方式,並告知他們堅持飲食治療,有規律的運動方案,以及定期檢測血糖、糖化血紅蛋白、腎功能以及血液參數的重要性。

应向患者说明與二甲雙胍治疗有关的乳酸性酸中毒的风险,它的症状以及形成的条件(見【注意事項】項下的警告)。建议患者如出现不能解释的过度呼气、肌痛、不适、嗜睡及其它非特异性症讖摩立即停止使用本品并通知医生。如果患者已稳定在某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪,此时出现的胃肠道症状(这种症状在开始使用二甲雙胍治疗时较为常見)可能是與药物无关的,此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸性酸中毒症和其他严重疾病引起的。

患者以及負責監護的家庭成員應了解低血糖的危險,其症狀、治療方法以及形成的原因。

应告知患者在使用本品时应避免过量酒精攝入。

實驗室檢測

應周期性檢測患者的空腹血糖、HbA1c,以监测治疗窂摩。

在治療初始以及此後至少每年周期性監測患者的血液學參數(如血紅蛋白/紅細胞比容以及紅細胞指數)和肾功能(血清肌酐)。在二甲雙胍治疗时出现巨红细胞性贫血的情况极为罕見,如果怀疑出现了这种症状,则应排除維生素B12缺乏症。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

孕婦及哺乳期婦女禁用。

【兒童用藥】

本品在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立,故兒童禁用本品。

【老年用藥】

无论在初始治疗或二线治疗试验中,均没有发现老年患者與较年轻患者之间在总体有效性和安全性有任何差异。在其他报道的临床实践中也没有发现老年患者與较年轻患者之间窂摩性的差异,但不能排除年龄较大个体患者有更高的敏感性。

已知盐酸二甲雙胍主要是经肾脏排泄,且肾功能受损患者对该药存在严重不良窂摩的风险,本品只可在腎功能正常的患者中使用。因为年龄增加與肾功能降低有关,本品在年龄较大的患者中应慎用。劑量选择应慎重并根据定期、仔细的肾功能监测情况确定。一般情况下,老年患者不得增加到本品的最大使用劑量。

【藥物相互作用】

二甲雙胍格列吡嗪

某些药物具有升血糖的趋势,可能会导致血糖失控,这些药物包括噻嗪类及其他利尿剂,皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药、钙通道阻滞剂和异烟肼。当正接受本品治疗的患者使用这些药物时,则应密切观察患者血糖控制不良的情况。当接受本品治疗的患者停止使用这些药物时应密切观察患者是否出现低血糖。二甲雙胍與血浆蛋白的结合率几乎可以忽略不计,故與和血清蛋白广泛结合的磺脲类药物相比,二甲雙胍與蛋白结合率高的药物如水杨酸盐、磺胺类、氯霉素和丙磺舒发生相互作用的可能性很小。

格列吡嗪

某些藥物可增強磺脲類的降血糖作用,這些藥物包括非甾體抗炎藥、氮雜茂類以及其他具有高蛋白質結合的藥物如水楊酸類、磺胺類、氯黴素、丙磺舒、香豆素、單胺氧化酶抑制劑和β-腎上腺素能受體阻滯劑,当接受本品治疗的患者使用这类制剂时,应密切注意观察是否出现低血糖,当接受本品治疗的患者停止使用这类制剂时,则应密切观察患者血糖控制不良的情况。体外與人血清蛋白结合试验研究显示格列吡嗪的结合方式與甲苯磺丁脲不同,并且不與水杨酸盐和双香豆素发生相互作用。但将这些结果推及至临床情形以及本品與这类制剂合用时应慎重。

據報道口服咪康唑與降糖藥可能出現相互作用導致嚴重低血糖,但尚不清楚通過靜脈、局部和陰道給予咪康唑制劑是否也會發生這種相互作用。在健康志願者中進行的安慰劑對照交叉研究顯示了同時給予氟康唑和格列吡嗪會産生這種作用,所有受試者先單獨服用格列吡嗪,然後口服氟康唑100mg,每天一次,共7天,使用氟康唑後格列吡嗪的藥-時曲線下面積(AUC)平均增加了56.9%(範圍:35%81%)。

盐酸二甲雙胍

速尿

在健康试验者中进行的单劑量、二甲雙胍-利尿剂的药物相互作用结果显示,两种药物的药代动力学参数均受到同时給藥的影响,利尿剂使二甲雙胍的血浆和血Cmax增加22%以及血AUC增加15%,而二甲雙胍的肾脏消除率没有明显变化。当與二甲雙胍合用时,利尿剂的CmaxAUC分別比單用時減少31%12%,終末半衰期降低32%,但肾脏消除率没有明显变化,尚没有关于二甲雙胍與利尿剂长期合用相互作用的资料。

硝苯地平

在健康志愿者中进行的单劑量、二甲雙胍-硝苯地平的药物相互作用结果显示,同时给予硝苯地平分别使二甲雙胍的血浆CmaxAUC增加20%9%,尿中的排泄量增加。Tmax和半衰期不受影响。硝苯地平似乎能增强二甲雙胍的吸收,但二甲雙胍对硝苯地平的影响非常小。

陽離子藥物

经肾小管清除的陽離子藥物(如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎纳定、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄胺嘧啶或万古霉素)理论上通过竞争普通肾小管运输系统而可能與二甲雙胍发生相互作用。在正常健康志愿者中进行的单劑量和多劑量、二甲雙胍-西咪替丁药物相互作用研究证实了二甲雙胍與口服西咪替丁的相互作用,二甲雙胍在血浆和全血中的峰浓度增加60%,在兩者中的AUC增加40%,单劑量研究中的清除半衰期没有变化。二甲雙胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。虽然这种相互作用只是理论上的(西咪替丁除外),对于正在接受主要经近肾小管分泌系统分泌的药物的患者应密切监测,并建议对二甲雙胍格列吡嗪和干扰药物的劑量进行调整。

其他

在健康志愿者单劑量药物相互作用研究中,二甲雙胍和心得安以及二甲雙胍和布洛芬的药代动力学不受同时給藥的影响。

【藥物過量】

格列吡嗪

磺脲类包括格列吡嗪的药物过量可导致低血糖,未出现意识丧失和神经症状的轻度低血糖症讖摩采取积极的口服葡萄糖以及调整給藥劑量和/或饮食方式等措施进行治疗。应持续对患者进行密切监测直到确信患者已脱离危险。严重的低血糖窂摩如昏迷、癫痫发作以及其他神经损害的发生率很低,但需要给予急诊处理以及住院治疗。如果怀疑或诊断患者为低血糖引起的昏迷,应立即静脉注射浓度为50%的葡萄糖溶液,隨後靜脈輸注濃度較稀的10%葡萄糖溶液。輸注速度爲維持血糖水平高于100mg/dL,因爲即使在臨床上出現明顯的恢複後也可能再次發生低血糖,故應密切監測患者至少2448小時。肝病患者血漿中格列吡嗪的消除期將會延長,因爲格列吡嗪大部分與蛋白結合,透析可能不會取得效果。

盐酸二甲雙胍

盐酸二甲雙胍摄入量超過50克時會發生藥物過量,據報道大約有10%的病例出现低血糖,但尚不能确定其原因與盐酸二甲雙胍有关。据报道二甲雙胍药物过量的患者中乳酸性酸中毒的发生率约为32%(【注意事項】項下的警告),在血液动力学良好的条件下,二甲雙胍透析的清除率可以达到170ml/min,因此,对疑有二甲雙胍药物过量的患者采用血液透析除去蓄积的药物是一种有效的方法。

【藥理毒理】

本品为格列吡嗵朿盐酸二甲雙胍的复方制剂,两种药物通过互补的作用机制,改善2型糖尿病患者的血糖控制。

    格列吡嗪是通過刺激胰腺分泌胰島素達到其快速降血糖的作用,這種作用依賴于胰島中β细胞的功能。胰腺外效应在磺脲类口服降糖药物的作用机制中也起部分作用。长期使用格列吡嗪降血糖的作用机制尚不清楚。在人体中,格列吡嗪可刺激膳食窂摩性胰岛素的分泌,增强糖尿病患者的食物促胰岛素分泌作用。长期使用格列吡嗪,空腹胰岛素水平也未見升高。在使用格列吡嗪治疗至少6个月后,餐后胰岛素的窂摩仍持续增强。

    盐酸二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者对葡萄糖的耐受性,降低基础血糖和餐后血糖。盐酸二甲雙胍能够降低肝糖的生成,减少肠道对葡萄糖的吸收,通过增加外周葡萄糖的摄取和利用提高胰岛素的敏感性。

毒理研究

遺傳毒性:

格列吡嗪的细菌和体内致突变试验结果均为阴性。盐酸二甲雙胍在体外Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴瘤細胞染色體畸變試驗和體內小鼠微核試驗中的結果均爲陰性。

生殖毒性:

在劑量達到臨床最大用量的75倍時,格列吡嗪沒有對大鼠生育力産生影響。與甲苯磺丁脲等磺酰脲類藥物類似,格列吡嗪在550mg/kg劑量范围内,在大鼠生殖毒性试验中显示出轻度的胚胎毒性,这种作用发生在围产期,且與格列吡嗪的药理作用有关。在大鼠和家兔试验中没有发现格列吡嗪具有致畸作用,盐酸二甲雙胍在劑量为本品中二甲雙胍每日最高用量的3倍時对雌性和雄性大鼠生育力均无影响。在劑量分别为本品中二甲雙胍每日最高用量的2倍和6倍時,在大鼠和家兔中無致畸作用。

致癌、致突變:

二甲雙胍格列吡嗪没有进行动物试验,以下资料为单独用药的试验结果。

格列吡嗪

給藥20个月的大鼠试验和給藥18個月的小鼠試驗表明,格列吡嗪在劑量達到人用最大劑量75倍時不会引起大鼠或小鼠的致癌毒性,格列吡嗪的致突变试验的结果为阴性。人用劑量75倍的格列吡嗪對動物的生殖能力沒有影響。

盐酸二甲雙胍

动物的二甲雙胍长期致癌试验研究中,灌胃給藥,大鼠的劑量为900mg/kg/天,共104周;小鼠的劑量为1500mg/kg/天,共91周,所用劑量是人每天最大推荐劑量的4(按體表面積折算)。二甲雙胍对雌性或雄性小鼠没有致癌毒性。在雄性大鼠中也没有致癌毒性,在900mg/kg/天時雌性大鼠發生良性子宮息肉的幾率增加。

体外试验表明二甲雙胍没有致突变毒性(微生物回复突变试验、基因突变试验及染色体畸变试验),体内小鼠微核试验也为阴性。

600mg/kg/天的二甲雙胍(大约是人推荐劑量的3倍)對雌性或雄性大鼠的生殖能力沒有影響。

【藥代動力學】

據國外文獻報道:

吸收及生物利用度

二甲雙胍格列吡嗪片

健康志愿者口服单剂二甲雙胍格列吡嗪片500mg/5mg的生物利用度與同时服用盐酸二甲雙胍片500mg和格列吡嗪片5mg相同。一次给予健康志愿者二甲雙胍格列吡嗪片500mg /5mg20%葡萄糖溶液,或20%葡萄糖溶液和食物同服,則食物對本品中格列吡嗪的峰值濃度(Cmax)影響較小,對其藥-時曲線下面積(AUC)无影响;当给予相同规格的本品时,进食與空腹给予20%葡萄糖溶液相比格列吡嗪組分的達峰時間(Tmax)延遲1小時。食物可使本品中盐酸二甲雙胍组分的Cmax下降14%,而對AUC無影響;進食使Tmax延遲1小時。

格列吡嗪

胃肠道吸收迅速、完全。口服单劑量格列吡嗪血药浓度在13小时达到峰值。重复給藥时格列吡嗪在血浆中不会蓄积。正常志愿者总体口服吸收及分布不受进食影响,但吸收时间延遲40分鍾。

盐酸二甲雙胍

空腹條件下口服500mg二甲雙胍片绝对生物利用度约为50%60%。在口服單劑500mg1500mg,以及850mg2550mg研究中,不随劑量增加成比例增长,其原因是吸收减少而不是清除发生变化。进食可降低盐酸二甲雙胍吸收程度且吸收时间稍有延遲;进食条件下给予单劑量850mg盐酸二甲雙胍,與空腹服用相同规格的制剂相比,血药峰浓度下降40%AUC下降25%,並且達峰時間延後35分鍾,這些降低的臨床相關性尚不清楚。

分布

格列吡嗪

健康志願者口服或注射格列吡嗪1小时后,两种給藥途径的血清蛋白结合率均为98%99%。靜脈注射格列吡嗪後的表觀分布容積是11升,顯示本品主要分布在細胞外液中。在小鼠試驗中,通過放射自顯影未檢測到雌雄動物腦或脊髓中有格列吡嗪或其代謝物,妊娠鼠的胚胎中也未檢出。在另一項研究中,大鼠服用放射標記的格列吡嗪後,在大鼠胚胎中檢測到極少量的放射活性。

盐酸二甲雙胍

口服单劑量盐酸二甲雙胍850mg,表觀分布容積(V/F)平均值約爲654±358L。二甲雙胍几乎不與血浆蛋白结合。二甲雙胍逐步进入红细胞,这种分布與时间有关,按照常用临床劑量及給藥方案口服本品,2448小時內可達到穩態血漿濃度,其濃度值一般小于1μg/ml。在临床对照试验中,二甲雙胍在最大給藥劑量下,其最大血浆浓度也不超過5μg/ml

代谢與清除

格列吡嗪

格列吡嗪代謝廣泛而且主要在肝髒代謝。主要的代謝物爲無活性的羟基化物質和極性結合物,主要經尿姨柵出體外。在尿液中發現不足10%的格列吡嗪原形药。在健康志愿者中,无论是口服还是静脉給藥,其清除半衰期为24小时,而且两种給藥途径的代谢及消除方式是相似的,说明格列吡嗪的首过代谢不明显。

盐酸二甲雙胍

健康志愿者注射单劑量盐酸二甲雙胍是以原形药随尿姨柵出,不经肝脏代谢,也不经胆汁排泄;肾脏消除率是肌酐消除率的3.5倍,说明肾小管分泌是盐酸二甲雙胍的主要消除途径。口服二甲雙胍,大约90%被吸收的藥物在24小時內經腎清除,血漿清除半衰期約爲6.2小時。血液中的清除半衰期约为17.6小時,表明本品亦分布于紅細胞介質中。

特殊人群

2型糖尿病患者

腎功能正常的2型糖尿病患者,给予单劑量或多劑量的二甲雙胍,药代动力学與正常人群没有差异。在常规临床劑量下二甲雙胍在两种人群中均没有蓄积。

肝功能不全

在肝功能損害患者中,格列吡嗪的代谢和排泄速度可能会减慢(見【注意事項】),没有在肝功能不全患者中进行二甲雙胍的药代动力学研究。

腎功能不全

在肾功能损害患者中,格列吡嗪的代谢和排泄速度可能会减慢(見【注意事項】)。

在肾功能低下患者中(根据肌酐清除率),二甲雙胍在血浆及血液中的半衰期延长,腎髒清除率随肌酐清除率的下降同比例降低(見表3,見【注意事項】項下的警告)。

老年患者

尚沒有格列吡嗪在老年患者中藥代動力學的有關資料。

在健康老年受试者中进行的二甲雙胍对照药代动力学研究的有限数据显示,與年轻健康试验者相比,总血浆清除率降低,半衰期延长,Cmax增大。这些数据表明老年人群二甲雙胍药代动力学变化主要因肾功能变化引起(見表3)。在年齡≥80岁的患者中,只有在肌酐检测显示肾功能没有下降时才能使用二甲雙胍进行治疗。

3 口服单劑量或多劑量二甲雙胍后药代动力学参数,均值(±SD

受试人群:二甲雙胍

劑量a(受試人數)

Cmaxb

μg/ml

Tmaxc

(hrs)

腎髒清除率

ml/min

健康,非糖尿病成人

500mg SD d24

850mg SD 74e

850mgt.i.d19剂 (9f

 

1.03±0.33

1.60±0.38

2.01±0.42

 

2.75±0.81

2.64±0.82

1.79±0.94

 

600±132

552±139

642±173

成人2型糖尿病患者

850mg SD 23

850mgt.i.d19剂 (9f

 

1.48±0.5

1.90±0.62

 

3.32±1.08

2.01±1.22

 

491±138

550±160

老年g,健康非糖尿病

850mg SD 12

 

2.45±0.70

 

2.71±1.05

 

412±98

腎功能損害成人:850mg SD

輕度(CLcrh6190ml/min

中度(CLcr3160ml/min

重度(CLcr1030ml/min

 

1.86±0.52

4.12±1.83

3.93±0.92

 

3.20±0.45

3.75±0.50

4.01±1.10

 

384±122

108±57

130±90

a:除多劑量研究中的前面18次給藥外,均在空腹状态下使用

b:血漿峰濃度

c:達峰時間

dSD=单劑量給藥

e5項研究的合並結果(平均值),平均年齡32歲(年齡範圍2359歲)

f:空腹給藥19次後的動力學研究

g:老年患者,平均年齡71歲(範圍6581歲)

hCLcr =按體表面積1.73m2校正的肌酐清除率

兒童

尚没有关于格列吡嗪或盐酸二甲雙胍在兒童中使用的药代动力学数据。

性別

尚没有有关性別对格列吡嗪药代动力学影响的资料。

根据不同性別(男性19例,女性16例)的使用情况分析,二甲雙胍在糖尿病或非糖尿病试验人群中的药代动力学参数没有差异。同样,在2型糖尿病患者中进行的对照临床研究中,显示二甲雙胍在男性和女性中的降糖效果是相似的。

種族

尚没有有关不同種族格列吡嗪药代动力学差异的资料。

没有进行二甲雙胍在不同種族中使用的药代动力学参数的研究。在临床对照研究中,二甲雙胍在白人(n=249),黑人(n=51),以及西班牙人(n=24)中的降糖效果是相似的。

【貯藏】

密封,不超過25℃幹燥處保存。

【包裝】

高密度聚乙烯塑料瓶裝。(115/瓶,1/盒;(230/瓶,1/盒。

【有效期】

18個月。

【執行標准】

YBH04162012

【批准文號】

國藥准字H20120124

【生産企業】

企業名稱:北京萬輝雙鶴藥業有限責任公司

生産地址:北京市門頭溝區石龍開發區上園路1

郵政編碼:102308

    話:010-60803846 

传真號码:010-60803846

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