關閉
服務熱線
産品查詢
環境信息
網上調查
 

CR Home

華潤網群

繁體版

首頁 > 産品與服務 > 産品展示 > 輸液領域

産品與服務
業務領域
利复星(大).jpg
甲磺酸左氧氟沙星注射液說明書.pdf

【核准日期】20070402

【修改日期】20100909

            20110929

            20120605

            20130515

甲磺酸左氧氟沙星注射液說明書

請仔細閱讀說明書並在醫師指導下使用

警告:

在所有年齡組中,氟喹諾酮類藥物,包括甲磺酸左氧氟沙星可導致肌腱炎和肌腱斷裂的風險增加。在通常60歲以上的老年患者、接受糖皮質激素治療的患者和接受腎移植、心髒移植或肺移植的患者中,這個風險進一步增加。

氟喹諾酮類藥物,包括甲磺酸左氧氟沙星可使重症肌無力患者的肌無力惡化。應避免已知重症肌無力史的患者使用甲磺酸左氧氟沙星。

【藥品名稱】

通用名稱:甲磺酸左氧氟沙星注射液

商品名稱:利複星

英文名稱Levofloxacin Mesylate Injection

漢語拼音Jiahuangsuan Zuoyangfushaxing Zhusheye

【成份】

本品主要成份爲甲磺酸左氧氟沙星,其化學名稱爲:(S-9--2,3-二氫-3-甲基-10-4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶骈[1,2,3-de]-[1,4]-苯並噁嗪-6-羧酸甲基磺酸鹽一水合物。

其化學結構式爲:

分子式:C18H20FN3O4·CH3SO3H·H2O

分子量:475.50

本品其他成份爲:氯化鈉

【性狀】

本品爲淡黃綠色的澄明液體。

【適應症】

爲減少耐藥菌的産生,保證甲磺酸左氧氟沙星及其他抗菌藥物的有效性,左氧氟沙星只用于治療或預防已證明或高度懷疑由敏感細菌引起的感染。在選擇或修改抗菌藥物治療方案時,應考慮細菌培養和藥敏試驗的結果。如果沒有這些試驗的數據做參考,則應根據當地流行病學和病原菌敏感性進行經驗性治療。

在治療前應進行細菌培養和藥敏試驗以分離並鑒定感染病原菌,確定其對甲磺酸左氧氟沙星的敏感性。在獲得以上檢驗結果之前可以先使用左氧氟沙星進行治療,得到檢驗結果之後再選擇適當的治療方法。

與此類中的其他藥物相同,使用甲磺酸左氧氟沙星進行治療時,銅綠假單胞菌的某些菌株可以很快産生耐藥性。在治療期間應定期進行細菌培養和藥敏試驗以掌握病原菌是否對抗菌藥物持續敏感,並在細菌出現耐藥性後能夠及時發現。

甲磺酸左氧氟沙星口服制劑和注射劑可用于治療成年人(≥18歲)由下列細菌的敏感菌株所引起的下列輕、中、重度感染。如靜脈滴注對患者更爲有利時(如患者不能耐受口服給藥等)可使用甲磺酸左氧氟沙星注射液。

1、醫院獲得性肺炎

治疗由對甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌、流感嗜血杆菌或肺炎链球菌引起的医院获得性肺炎。同时应根据临床需要采取其他辅助治疗措施。如果已证明或怀疑是铜绿假单胞菌感染,建议联合应用抗假单胞菌 β-內酰胺類藥物進行治療。

2、社區獲得性肺炎

714天治療方案:治療由對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌[包括多重耐藥性菌株(MDRSP*]、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌、卡他莫拉菌、肺炎衣原體、肺炎軍團菌或肺炎支原體引起的社區獲得性肺炎。

注:MDRSP(多重耐藥性肺炎鏈球菌)指對下列兩種或多種抗菌藥物耐藥的菌株:青黴素(MIC 2 μg/mL),二代頭孢菌素(如頭孢呋辛)、大環內酯類、四環素及甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲唑。

5天治療方案:治療由肺炎鏈球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎支原體

或肺炎衣原體引起的社區獲得性肺炎。

3、急性細菌性鼻窦炎

5天治療方案:治療由肺炎鏈球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌引起的急性細菌性鼻窦炎。

1014天治療方案:治療由肺炎鏈球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌引起的急性細菌性鼻窦炎。

4、慢性支氣管炎的急性細菌性發作

治療由甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌或卡他莫拉菌引起的慢性支氣管炎的急性細菌性發作。

5、複雜性皮膚及皮膚結構感染

治療由甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、糞腸球菌、化膿性鏈球菌或奇異變形杆菌引起的複雜性皮膚及皮膚結構感染。

6、非複雜性皮膚及皮膚軟組織感染

治療由甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起的非複雜性皮膚及皮膚結構感染(輕度至中度),包括膿腫、蜂窩織炎、疖、膿疱病、膿皮病、傷口感染。

7、慢性細菌性前列腺炎

治療由大腸埃希菌、糞腸球菌或甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌引起的慢性細菌性前列腺炎。

8、複雜性尿路感染

5天治療方案:治療由大腸埃希菌、肺炎克雷白杆菌或奇異變形杆菌引起的複雜性尿路感染。

10天治療方案:治療由糞腸球菌、陰溝腸杆菌、大腸埃希菌、肺炎克雷白杆菌、奇異變形杆菌或銅綠假單胞菌引起的複雜性尿路感染(輕度至中度)。

9、急性腎盂腎炎

5天治療方案:治療由大腸埃希菌引起的急性腎盂腎炎,包括合並菌血症的病名。

10天治療方案:治療由大腸埃希菌引起的急性腎盂腎炎,包括合並菌血症的病名。

10、非複雜性尿路感染:

治療由大腸埃希菌、肺炎克雷白杆菌或腐生葡萄球菌引起的非複雜性尿路感染(輕度至中度)。

11、吸入性炭疽(暴露後)

適用于吸入性炭疽(暴露後)的治療,在暴露于炭疽杆菌噴霧之後減少疾病的發生或減緩疾病的進展。左氧氟沙星的有效性基于人體的血漿濃度這一替代終點來預測臨床療效。

左氧氟沙星對炭疽吸入暴露後的預防作用尚未對人體進行試驗。成人中超過28天療程治療的左氧氟沙星的安全性尚未研究。僅在獲益大于風險時,才能使用左氧氟沙星長期治療。

【規格】100ml0.2g(以左氧氟沙星計)

【用法用量】

甲磺酸左氧氟沙星口服制劑和注射劑用于上述感染性疾病(詳見適應症)的治療,通用的用法用量如下所示,但必須結合疾病嚴重程度由臨床醫生最終確定。

1、劑量和給藥方法

1)腎功能正常患者中的劑量

甲磺酸左氧氟沙星口服制劑的常用劑量爲250 mg500 mg750 mg,每24小時口服一次。根據感染情況按照下表(表1)所示服用。

甲磺酸左氧氟沙星注射劑的常用劑量爲250 mg500 mg,緩慢滴注,滴注時間不少于60分鍾,每24小時靜滴一次;或750 mg,緩慢滴注,時間不少于90分鍾,每24小時靜滴一次。根據感染情況按照表1所示使用。

肌酐清除率≥50 mL/min時不需調整用量。肌酐清除率<50 mL/min時,需調整用量。

1:腎功能正常患者中的劑量(肌酐清除率≥50 mL/min

感染類型1

24小時劑量

療程(天)2

醫院內肺炎

750 mg

714

社區獲得性肺炎3

500 mg

714

社區獲得性肺炎4

750 mg

5

急性細菌性鼻窦炎

750 mg

5

500 mg

1014

慢性支氣管炎的急性細菌性加重

500 mg

7

複雜性皮膚及皮膚軟組織感染(cSSSI

750 mg

714

非複雜性皮膚及皮膚軟組織感染(uSSSI

500 mg

7-10

慢性細菌性前列腺炎

500 mg

28

複雜性尿路感染(cUTI)或急性腎盂腎炎(AP5

750 mg

5

複雜性尿路感染(cUTI)或急性腎盂腎炎(AP6

250 mg

10

非複雜性尿路感染

250 mg

3

吸入性炭疽(暴露後),成年和兒科患者>50 kg和≥6個月78

兒科患者<50 kg和≥6個月78

500 mg

參見下表(表2

608

608

注:

①由特定病原造成(參見適應症)。

②醫師可以根據自己的判斷采用連續治療(靜脈注射或口服)。

③由甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌[包括多重耐藥性菌株(MDRSP]、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎衣原體、嗜肺軍團杆菌或肺炎支原體導致(參見適應症)。

④由肺炎鏈球菌[包括多重耐藥性菌株(MDRSP]、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎支原體或肺炎衣原體導致(參見適應症)。

⑤本方案適用于由大腸杆菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形杆菌導致的cUTI和由大腸杆菌導致的急性胰腺炎,包括同時伴菌血症的病名。

⑥本方案適用于由糞腸球菌、陰溝腸球菌、大腸杆菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形杆菌、銅綠假單孢菌導致的cUTI,以及由大腸杆菌導致的急性胰腺炎。

⑦應當在懷疑或明確的炭疽杆菌噴霧暴露之後盡快用藥。這一指征基于替代終點。在人體中達到的左氧氟沙星血漿濃度可能預測臨床療效。

⑧甲磺酸左氧氟沙星在成人中超過28天、兒科患者中超過14天的治療安全性未經研究。與對照相比,在兒科患者中觀察到肌肉骨骼的不良反應發生率增加(詳見警告與注意事項)。僅當獲益超過風險時,才可采用甲磺酸左氧氟沙星長期治療。

2)兒科患者(<18歲)中的劑量

兒科患者(≥6個月)的劑量描述于下表(表2)。

2:兒科患者(≥6個月)的劑量

感染類型1

劑量

每次給藥頻率

療程2

吸入性炭疽(暴露後)3,4

     

兒科患者>50 kg和≥6個月

500 mg

24小時

604

兒科患者<50 kg和≥6個月

8 mg/kg(每次劑量不超过250mg

12小時

604

注:

①由炭疽杆菌造成(參見適應症)。

②醫師可以根據自己的判斷采用連續治療(靜脈注射或口服)。

③應當在懷疑或明確的炭疽杆菌噴霧暴露之後盡快用藥。這一指征基于替代終點。在人體中達到的甲磺酸左氧氟沙星血漿濃度可能預測臨床療效。

④甲磺酸左氧氟沙星在兒科患者中超過14天的治療安全性未經研究。與對照相比,在兒科患者中觀察到肌肉骨骼的不良反應發生率增加(參見警告與注意事項)。僅當獲益超過風險時,才可采用長期左氧氟沙星治療。

3)肾功能不全患者中的劑量调整

如果存在腎功能不全,應慎用甲磺酸左氧氟沙星。由于甲磺酸左氧氟沙星的清除率可能下降,在開始治療前和治療過程中,應當進行仔細的臨床觀察和適當的實驗室研究。

對于肌酐清除率≥50 mL/min患者没有必要进行劑量调整。

在腎功能不全的患者中(肌酐清除率<50 mL/min),由于肌酐清除率下降,需要调整給藥劑量,以避免甲磺酸左氧氟沙星的蓄积(参见在特殊人群中的使用)。

下表(表3)示如何根据肌酐清除率调整劑量。

3:肾功能不全患者中的劑量调整(肌酐清除率<50 mL/min

腎功能正常患者中每24小時的劑量

肌酐清除

2049mL/min

肌酐清除率

10 19mL/min

血液透析或持續性非臥床腹膜透析(CAPD

750mg

48小時750mg

第一次給藥750 mg,此後每48小時500 mg

第一次給藥750 mg,此後每48小時500 mg

500mg

首劑500mg,此後每24小時250mg

第一次給藥500 mg,此後每48小時250 mg

第一次給藥500 mg,此後每48小時250 mg

250mg

无需劑量调整

48小時250 mg。對于單純性UTI治疗,无需劑量调整

无劑量调整信息

4)給藥說明

本品爲甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份爲左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

與螯合劑的藥物相互作用:抗酸劑、硫糖鋁、金屬陽離子、多種維生素

左氧氟沙星口服制劑應當在使用下述藥物前後至少2小時服用:含镁抗酸剂、铝、硫糖铝、金属阳离子如铁离子、含锌的多种维生素制剂、去羟肌苷咀嚼片/分散片或兒科沖劑。

左氧氟沙星注射劑不能與任何含有多價陽離子(如鎂離子)的溶液通過同一條靜脈通路同時給藥。

食物與左氧氟沙星口服制劑

左氧氟沙星口服制劑的服用可以不考慮進食的影響。建議在至少進食前1小時或进食后2小時服用甲磺酸左氧氟沙星口服制剂。

左氧氟沙星注射劑

注意: 左氧氟沙星注射劑迅速静脉給藥或推注可能导致低血压,应当避免。左氧氟沙星注射劑应当取决于劑量,在不低于6090分钟的时间内缓慢静脉滴注。左氧氟沙星注射劑仅可经静脉滴注給藥,不可用于肌内、鞘内、腹膜内或皮下給藥。

接受左氧氟沙星口服制劑和注射劑的患者的水攝入

口服或靜脈滴注口服制劑和注射劑的患者應補充足夠的水份,以阻止尿中藥物濃度過高。已有喹諾酮類藥物引起管型尿的報告。

2、靜脈滴注藥物的制備

對于非口服藥物制劑,只要溶液和容器允許,應當在給藥前目檢有無顆粒物和脫色現象。由于僅可以得到有限的關于甲磺酸左氧氟沙星注射液和其他靜脈用藥相容性的資料,不得向一次性柔性容器中的預混甲磺酸左氧氟沙星注射液、一次性小瓶中的甲磺酸左氧氟沙星注射液中加入添加劑或其他藥物,或者與之從同一條靜脈通路輸注。如果使用同一條靜脈通路連續輸注一些不同的藥物,應當在輸注甲磺酸左氧氟沙星注射液前後,使用與甲磺酸左氧氟沙星注射液和通過同一通路輸注的其他藥物相容的注射液沖洗。

甲磺酸左氧氟沙星氯化钠注射液(大输液)可以直接静脉滴注給藥,滴注时间依据劑量不同至少爲60分鍾或90分鍾以上,滴注濃度應爲5 mg/mL

甲磺酸左氧氟沙星注射液(小針)在靜脈滴注前必須要用適當的溶液進一步稀釋,可配伍的靜脈溶液見表4,使用前溶液的最終稀釋濃度應爲5 mg/mL

注射用甲磺酸左氧氟沙星在靜脈滴注前必須首先用注射用水溶解,然後再用適當的溶液進一步稀釋,可配伍的靜脈溶液見下表(表4),使用前溶液的最終稀釋濃度應爲5 mg/mL

可配伍的靜滴溶液:可以用下列任意靜脈注射液制備適當pH值的5 mg/mL甲磺酸左氧氟沙星溶液。

4:可配伍的靜滴溶液

用于靜滴的液體

0.9%氯化鈉注射液

5%葡萄糖注射液

由于藥物中不含有防腐劑或抑菌劑,因此在制備靜滴溶液時應采用無菌技術。

在使用前應仔細觀察溶液內是否含有顆粒雜質。含有肉眼可見顆粒的藥品應丟棄。

稀釋後甲磺酸左氧氟沙星注射液的穩定性:用可配伍的靜脈注射液將甲磺酸左氧氟沙星注射液稀釋至濃度爲5 mg/mL,在25°C77°F)或低于25°C條件下可以保存72小時,在5°C41°F)冰箱中置于靜脈滴注用的塑料容器中可保存14天。用可配伍的靜脈注射液稀釋的溶液,冷凍于玻璃瓶或靜脈滴注用的塑料容器中,儲存于-20°C-4°F),在6個月内可以保持稳定。室温25°C77°F)或置于8°C46°F)冰箱中融解已冷凍的溶液。不要用微波或水浴加速其溶解。融解一次後不要再反複凍融。

注射液使用說明:使用前要檢查容器有無微小滲漏。如果有滲漏或封口不完整,則溶液應丟棄,因爲溶液可能已經不是無菌的。如果溶液混濁或出現沈澱物則不應使用。應使用無菌設備。

警示:不要將容器串連起來。這樣可能在二級容器內的液體輸完之前由于吸入了一級容器內的殘留空氣而導致空氣栓塞。

【不良反應】

本品爲甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份爲左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

1、嚴重的和其他重要的不良反應

下述严重和其他重要的不良反應已在【注意事項】中详细说明:肌腱炎和肌腱断裂、重症肌无力惡化、超敏反應、其他严重和有时致命的反应、肝毒性、中枢神经系統效应、难辨梭菌相关性腹瀉、周围神经病、QT間期延長、兒科患者中的肌肉骨骼疾病血糖紊亂、光敏感性/光毒性和耐藥細菌産生。

左氧氟沙星快速静脉滴注或者推注可能导致低血压。应根据劑量,静脉滴注不少于6090分鍾。據報告,使用喹諾酮類藥物(包括左氧氟沙星)可能導致結晶尿和管型尿。因此,對于接受左氧氟沙星治療的患者,應當維持適當的水化,以防止形成高度濃縮尿。

2、臨床試驗經驗

由于臨床試驗在不同的條件下完成,在臨床試驗中觀察到的一種藥物的不良反應率不能直接和其他藥物在臨床試驗中的不良反應率相比較,且未必反映在實際應用中的不良反應率。下面描述的數據,反映了29個Ⅲ期臨床試驗的7537名患者對左氧氟沙星的綜合暴露。研究人群平均年齡爲50歲(約74%的人群<65歲),其中50%爲男性,71%爲白種人,17%爲黑种人。患者因爲范围广泛的感染性疾病而接受左氧氟沙星治疗(参见适应症)。患者接受的左氧氟沙星劑量爲750 mg每日一次、250 mg每日一次、或500 mg每日12次,療程通常爲314天,平均療程爲10天。

不良反應的總發生率、類型和分布在使用左氧氟沙星 750 mg每日一次、250 mg每日一次、或500 mg每日12次的患者中類似。總共有4.3%的患者由于不良藥物反應而停用左氧氟沙星,在接受250 mg500 mg每日劑量的患者中,这个比例爲3.8%;在接受750 mg每日劑量的患者中,这个比例爲5.4%。在接受250 mg500 mg每日劑量的患者中最常见的导致停药的药物不良反應爲胃肠道反应(1.4%),主要爲惡心(0.6%)、嘔吐(0.4%)、頭暈(0.3%)和頭痛(0.2%)。在接受750 mg每日劑量的患者中最常见的导致停药的不良药物反应爲胃肠道反应(1.2%),主要爲惡心(0.6%)、嘔吐(0.5%)、頭暈(0.3%)和頭痛(0.3%)。

在下表(表5和表6)中分別列舉了發生于≥1%的接受左氧氟沙星治療的患者中的不良反應,以及發生于0.1至<1% 接受左氧氟沙星治療的患者中的不良反應。最常見的不良反應(≥3%)爲惡心、頭痛、腹瀉、失眠、便秘和頭暈。

5:在左氧氟沙星臨床試驗中報告的常見(1%)不良反應

系統/器官分類

不良反應

%N=7537

感染及侵染類疾病

念珠菌病

1

精神病類

失眠

4 a

各类神经系統疾病

頭痛

6

頭暈

3

呼吸系統、胸及纵隔疾病

呼吸困難

1

胃肠系統疾病

惡心

7

腹瀉

5

便秘

3

腹痛

2

嘔吐

2

消化不良

2

皮膚及皮下組織類疾病

皮疹

瘙癢

2

1

生殖系統及乳腺疾病

陰道炎

1b

全身性疾病及給藥部位各種反應

水腫

注射部位各種反應

胸痛

1

1

1

注:

a. N=7274

b. N=3758(女性)。

6:在左氧氟沙星臨床試驗中報告的較不常見(0.11%)的不良反應(N=7537

系統/器官分類

不良反應

感染和侵染

生殖器念珠菌病

血液及淋巴系統疾病

貧血、血小板減少症、粒細胞減少症

免疫系統疾病

過敏反應

代謝及營養類疾病

高血糖症、低血糖症、高血鉀症

精神病類

焦慮、激動、意識錯亂、抑郁、幻覺、夢魇、睡眠障礙a、厭食

各类神经系統疾病

顫抖、驚厥、感覺錯亂、眩暈、高張力、運動過度、步態異常、嗜睡a、暈厥

呼吸道、胸部和縱隔疾病

鼻衄

心髒器官疾病

心髒停搏、心悸、室性心動過速、室性心律不齊

血管疾病

靜脈炎

胃肠系統疾病

胃炎、口炎、胰腺炎、食管炎、胃腸炎、舌炎、假膜性/難辨梭菌結腸炎

肝胆系統疾病

肝功能異常、肝酶增加、堿性磷酸酶增加

皮膚及皮膚軟組織組織疾病

荨麻疹

各種肌肉骨骼及結締組織疾病

關節痛、肌腱炎、肌痛、骨痛

肾脏及泌尿系統疾病

腎功能異常、急性腎功能衰竭

注:

a. N=7274

在使用多次給藥治療的臨床試驗中,注意到在接受喹諾酮類抗生素,包括左氧氟沙星治療的患者中,出現眼科異常,包括白內障和晶狀體多發點狀斑片。目前尚未建立藥物和這些事件的聯系。

3、上市後監測

下表(表7)列举了左氧氟沙星获得上市批准之后在使用中鉴别的不良反應。由于这些反应是从数量不定的人群中自发报告的,有时无法可靠地评价这些事件的发生率,或建立药物暴露与这些事件的因果关系。

7:上市后药物不良反應报告

系統/器官分類

不良反應

血液及淋巴系統疾病

全血細胞減少症、再生障礙性貧血、白細胞減少症、溶血性貧血、嗜酸性粒細胞增多症

免疫系統疾病

過敏反應,有时致命,包括:過敏反應/过敏样反应、过敏性休克、血管神经性水腫、血清病

精神病類

精神病、偏執狂、個別報告的自殺未遂和自殺想法

各类神经系統疾病

重症肌无力惡化 、嗅觉丧失、味觉丧失、嗅觉异常、味觉障碍、周围神经病、个别报告的脑病、脑电图(EEG)異常、發聲困難

眼器官疾病

視覺障礙,包括複視、視覺靈敏度減退、視物模糊、暗點

耳及迷路類疾病

聽覺減退、耳鳴

心髒器官疾病

個別報告的尖端扭轉型室性心動過速、心電圖 QT間期延長、心動過速

血管疾病

血管舒張

呼吸道、胸部和縱隔疾病

個別報告的過敏性肺炎

肝胆系統疾病

肝衰竭(包括致命病名)、肝炎、黃疸

皮膚及皮膚軟組織疾病

大疱性皮疹,包括:Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死、多形性紅斑、光敏/光毒性反應、白細胞破裂性血管炎

各種肌肉骨骼及結締組織疾病

肌腱斷裂、肌損傷,包括斷裂、橫紋肌溶解

肾脏及泌尿系統疾病

間質性腎炎

全身疾病和給藥部位情況

多器官衰竭、發熱

各類檢查

凝血酶原時間延長、肌酶增加

【禁忌】

對喹諾酮類藥物過敏者、妊娠及哺乳期婦女、18歲以下患者禁用。

【注意事項】

本品爲甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份爲左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

1、肌腱炎和肌腱斷裂

所有年龄组患者,使用包括左氧氟沙星在内的氟喹诺酮类抗生素进行治疗的患者可能发生肌腱炎和肌腱断裂的危险性增加。最常见的不良反應包括Achilles 跟腱,並且Achilles 跟腱需要手術修補。已有報道發生肌腱炎和踺破裂的部位包括肩部、手、二頭肌、拇指和其他部位的肌腱。60岁以上者,或同时使用糖皮质激素,或接受肾脏、心脏和肺脏移植者发生氟喹诺酮相关的肌腱炎和肌腱断裂的危险性进一步增加。除了年龄和使用糖皮质激素,能引起肌腱断裂危险性增加的因素还包括剧烈的体力活动、肾衰竭和己往有类风湿关节炎等肌腱损害者。已有报道无上述危险因素存在的患者使用氟喹诺酮类引起了肌腱炎和肌腱断裂。用药过程中或用药结束后可以发生肌腱断裂,已有用药结束后数月发生肌腱断裂的报道。如果患者出现疼痛、水腫、炎症或肌腱断裂应停用左氧氟沙星,一发现有肌腱炎或肌腱断裂的症状应立即建议患者休息,并联系他们的医疗服务人员考虑换用非喹诺酮类药物治疗。

2、重症肌无力惡化

包括左氧氟沙星在内的氟喹诺酮类抗生素会引起神经肌肉阻断,可能使重症肌无力患者的肌无力惡化。包括死亡和需要通气支持在内的上市后严重不良事件,和重症肌无力患者使用氟喹诺酮类有关。避免已知重症肌无力史的患者使用左氧氟沙星。

3、超敏反應

使用包括左氧氟沙星在內的氟喹諾酮類抗生素進行治療的患者偶爾會發生嚴重的、有時甚至是致命性的超敏和/或過敏反應,这些反应多发生在第一次用药后。一些反应可能会伴有心血管性虚脱、低血压/休克、癫痫发作、意识丧失、麻刺感、血管神经性水腫(包括舌、喉、咽或面部水腫/肿胀)、气道阻塞(包括支气管痉挛、气促及急性呼吸窘迫)、呼吸困難、荨麻疹、瘙癢及其他严重皮肤反应。在首次出现皮疹或超敏反应任何其他症状时应立即停止使用左氧氟沙星。严重的急性超敏反应需使用肾上腺素予以治疗,同时根据临床需要采取其他复苏措施如吸氧、静脉补液、使用抗组胺剂、皮质类固醇、升压胺类药及气道处理。

4、其他严重有时致命的不良反應

使用包括左氧氟沙星在内的氟喹诺酮类抗生素进行治疗的患者在极少数情况下会发生严重的、有时甚至是致命的不良反應,这些不良反應有些属于超敏反应,有些病因不明。这些不良反應可以很严重,通常发生在多次用药后。临床表现包括下述情况的一种或多种:

發燒、皮疹或嚴重的皮膚反應(例如中毒性表皮壞死松解症、多形性紅斑)。

血管炎、關節痛、肌痛、血清病。

過敏性肺炎。

間質性腎炎、急性肾功能不全或肾衰。

肝炎、黃疸、急性肝壞死或肝衰竭。

貧血,包括溶血性貧血和再生障礙性貧血、血小板減少症,包括血栓性血小板減少性紫癜、白細胞減少症、粒細胞缺乏症、全血細胞減少症和/或其他血液病。

在首次出現皮疹或其他超敏反應症狀時應立即停止用藥並采取相應的支持措施。

5、肝毒性

已收到接受左氧氟沙星治療的患者出現嚴重肝毒性(包括急性肝炎和致命事件)的上市後報告。在對超過7,000名患者的臨床試驗中,未發現嚴重藥物相關性肝毒性的證據。嚴重肝毒性通常在開始治療後14天內出現,在大多數病名中,出現在開始治療6天內。多數嚴重肝毒性病名與過敏無關。大多數致命性的肝毒性報告見于年齡≥65歲的患者,大多數與超敏無關。如果患者出現肝炎的體征和症狀,應當立即停止使用左氧氟沙星。

6、中枢神经系統影响

曾有使用包括左氧氟沙星在内的氟喹诺酮类抗生素的患者出现惊厥和中毒性精神病的报道。喹诺酮类抗生素也可以导致颅内压升高和中枢神经系統刺激症状,从而引起震颤、躁动、焦虑、頭暈、意识模糊、幻觉、妄想、抑郁、惡梦、失眠,极少数情况还可导致患者产生自杀的念头或行动。上述反应可能会在第一次用药后出现。如果使用左氧氟沙星的患者出现这些反应,应立即停药,并采取适当的治疗措施。与其他喹诺酮类抗生素相同,如已知或怀疑患者患有容易发生癫痫或癫痫发作阈值降低(例如严重的脑动脉硬化、癫痫)的CNS疾病或存在其他危險因素而容易發生癫痫或癫痫發作阈值降低(例如使用某些藥物進行治療、腎功能不全)的患者應慎用左氧氟沙星。

7、难辨梭菌相关性腹瀉

据报告,几乎所有的抗生素(包括左氧氟沙星)均有可能引起难辨梭菌相关性腹瀉(CDAD),严重程度可由轻度腹瀉到致命性肠炎。抗生素治疗可以改变结肠的正常菌群,使难辨梭菌大量繁殖。难辨梭菌可以产生毒素A和毒素B,進而促進CDAD的发生。由于感染病名的抗菌治疗难以起效並且可能需要结肠切除术治疗,产超毒素的难辨梭菌菌株可以增加该病的发病率和死亡率。對于使用抗生素后出现腹瀉的所有患者应考虑CDAD。據報告,CDAD出現在使用抗生素2個月后,因此有必要仔细询问病史。

如果懷疑或者已經確診CDAD,則需要停止不直接針對難辨梭菌的抗菌治療。按照臨床需要進行合適的液體和電介質管理、補充蛋白、給予抗難辨梭菌治療以及進行手術治療評價。

8、外周神經病變

使用包括左氧氟沙星在內的氟喹諾酮類抗生素進行治療的患者罕有出現感覺神經或感覺運動神經軸突的多神經元病,病變可累及細小軸突和/或大型軸突,導致感覺錯亂、感覺遲鈍、觸物痛感和無力。如果患者出現神經元病的症狀如疼痛、燒灼感、麻刺感、麻木和/或無力或其他感覺錯亂如輕觸覺、痛覺、溫度覺、位置覺和振動覺異常時,應立即停止使用左氧氟沙星以免發展爲不可逆性損傷。

9QT間期延長

包括左氧氟沙星在內的某些氟喹諾酮類抗生素可以使心電圖的QT間期延長,少数患者可以出现心律失常。上市后监测期间自发报告接受包括左氧氟沙星在内的喹诺酮类抗生素治疗的患者出现尖端扭转型室速的患者罕见。已知QT間期延長的患者,未纠正的低血钾患者及使用IA類(奎尼丁、普魯卡因胺)和Ⅲ類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物的患者應避免使用左氧氟沙星。老年患者更容易引起藥物相關的QT間期的影響。

10、兒科患者中的肌肉骨骼疾病和動物中的關節病效應

在兒科患者(≥6個月)中,左氧氟沙星仅适用于炭疽吸入(暴露后)的保护。和對照相比,在接受左氧氟沙星的儿科患者中观察到肌肉骨骼疾病(关节痛、关节炎、肌腱病症和步态异常)发病率的增加。

在未成年的大鼠和狗中,口服和靜脈給予左氧氟沙星導致骨軟骨病的增加。對于接受左氧氟沙星的未成年狗承重關節的組織病理學檢查顯示存在軟骨的持續損傷。其他喹諾酮類藥物也可在多個物種的未成年動物中産生承重關節類似的糜爛,以及關節病的其他體征。

11、血糖紊亂

與其他氟喹諾酮類抗生素相同,曾有關于血糖紊亂如症狀性高血糖和低血糖的報道,這種情況多發生于同時口服降糖藥(如優降糖/格列本脲)或使用胰島素的糖尿病患者。因此對于此類患者,建議應密切監測其血糖變化情況。如果患者在接受左氧氟沙星治療時出現低血糖反應,應立即停止使用左氧氟沙星並采取適當的治療措施。

12、光敏感性/光毒性

使用氟喹諾酮類藥物可能導致日光或紫外光暴露後中度至重度的光敏感性/光毒性反應,後者可能表現爲暴露于光照部位(典型者包括面部,頸部V区,前臂伸侧,手背)的过度的日晒反应(例如晒伤、红斑、渗出、水泡、大疱、水腫)。因此,应当避免过度暴露于上述光源。如果发生光敏感性/光毒性則應停藥。

13、耐藥菌的産生

在尚未確診或高度懷疑細菌感染以及不符合預防適應症的情況下開左氧氟沙星處方並不會爲患者帶來益處,並可增加産生耐藥菌的風險。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

本品爲甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份爲左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

妊娠

懷孕用藥分級C。大鼠口服劑量高达810 mg/kg/天時,左氧氟沙星没有致畸作用,这一劑量相当于相對体表面积相同时人类最大推荐劑量的9.4倍。静脉滴注劑量爲160 mg/kg/天時,左氧氟沙星也没有致畸作用,这一劑量相当于相對体表面积相同时人类最大推荐劑量的1.9倍。大鼠口服劑量爲810 mg/kg/天时可以使胎鼠体重降低,死亡率增加。兔口服劑量达50 mg/kg/天時,未观察到左氧氟沙星具有致畸作用,这一劑量相当于相對体表面积相同时人类最大推荐劑量的1.1倍。静脉滴注劑量爲25 mg/kg/天時,左氧氟沙星也没有致畸作用,这一劑量相当于相對体表面积相同时人类最大推荐劑量的0.5倍。

但對妊娠婦女還未進行足夠的設有良好對照的試驗,不能確保妊娠婦女的用藥安全,所以妊娠或有可能妊娠的婦女禁用。只有當對胎兒的潛在益處大于潛在危險時才能將左氧氟沙星用于妊娠婦女。

哺乳期婦女

根据其他氟喹诺酮和左氧氟沙星有限的数据,推测左氧氟沙星应可以分泌至人类母乳中。由于左氧氟沙星可能会對母乳喂养的婴儿产生严重不良反應,因此哺乳期婦女禁用。只有当對哺乳期婦女潜在益处大于潜在危险时才能将左氧氟沙星用于哺乳期婦女,但应暂停哺乳。

【兒童用藥】

本品爲甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份爲左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

包括左氧氟沙星在內的喹諾酮類抗生素可以引起某些種屬動物的幼體發生關節病變和骨/軟骨病變。對兒童的安全性尚未確立,故禁用于小于18歲的患者,但用于炭疽吸入(暴露後)的保護除外。

吸入性炭疽(暴露後)

左氧氟沙星适用于儿科吸入性炭疽(暴露後)患者。风险-收益評估提示,在兒科患者中給予左氧氟沙星是適合的。尚未在兒科患者中對爲期14天以上的左氧氟沙星治療的安全性進行研究。在年齡爲6個月至16歲的兒科患者中,對單次靜脈注射左氧氟沙星的藥代動力學進行了研究。在兒童患者中,左氧氟沙星的清除速度快于成人患者,因此在特定的mg/kg劑量下,所得的血浆暴露水平低于成人。

不良反應

在臨床試驗中,1534名兒童(年齡6個月至16歲)接受了口服和静脉左氧氟沙星治疗。年龄在6個月至5歲的兒童接受10 mg/kg每日2次的左氧氟沙星,年齡超過5歲的兒童接受10 mg/kg每日一次的左氧氟沙星(最大劑量爲每日500 mg),总療程爲10天。

在臨床試驗中一個亞組的兒童(1340名接受左氧氟沙星治療,893名 接受非氟喹諾酮類药物治疗)参与了一项前瞻性长期监测研究,以评估在第一次给予研究药物60天和1年後的試驗方案定義的肌肉骨骼疾病(關節痛、關節炎、肌腱病症、步態異常)的發生率。接受左氧氟沙星治療的兒童肌肉骨骼疾病的發生率顯著地高于非氟喹諾酮類藥物治療的兒童,如下表(表8)所示。

8:兒科臨床試驗中的肌肉骨骼疾病發生率

隨訪期

左氧氟沙星

N = 1340

非氟喹諾酮類a

N = 893

pb

60

282.1%

80.9%

p = 0.038

1c

463.4%

161.8%

p = 0.025

注:

a. 非氟喹諾酮類:头孢曲松、阿莫西林/克拉維酸、克拉黴素。

b. 雙側Fishers精確性試驗。

c. 1199名左氧氟沙星治療的兒童和804名非氟喹諾酮類药物治疗的兒童进行了爲期1年的評價訪視。然而,肌肉骨骼疾病的發病率,采用在指定期間內所有參與試驗兒童的所有報告事件計算,不管他們是否完成爲期1年的評價訪視。

在兩個治療組中,關節痛都是最常發生的肌肉骨骼疾病。在兩個組中,絕大多數肌肉骨骼疾病涉及多個承重關節。疾病在8/4617%)左氧氟沙星治療的兒童中爲中度,在35/4676%)左氧氟沙星治療的兒童中爲輕度,大多數接受了鎮痛劑治療。左氧氟沙星治療組的中位緩解時間爲7天,在非氟喹諾酮藥物治療組中位緩解時間爲9天(在兩個組中,均有約80%的患者在2個月内缓解)。没有兒童出现严重或重大的疾病,所有骨骼肌肉疾病缓解未遗留后遗症。

嘔吐和腹瀉是最常报告的不良事件,在左氧氟沙星治疗组和非氟喹诺酮药物治疗组中发生率相似。

除了在兒科患者臨床試驗中報告的事件,在成人患者中于臨床試驗或售後監測中報告的事件也可能發生于兒科患者中。

【老年用藥】

本品爲甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份爲左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

老年患者在接受氟喹诺酮类药物,例如左氧氟沙星期间,严重不良反應(肌腱病症包括肌腱断裂)的风险增加。在接受糖皮质激素联合治疗的患者中,这个风险进一步增加。肌腱炎或肌腱断裂可累及踵部、手部、肩部或其他肌腱部位,并可在治疗期间或治疗结束后发生。曾报告了氟喹诺酮类药物治疗结束后几個月发生的病名。在老年患者,尤其是接受糖皮质激素治疗的患者中,必须慎用左氧氟沙星。必须将这些潜在的副作用告知患者,如果出现肌腱炎或肌腱断裂的任何症状,建议停止左氧氟沙星治疗,并与医疗保健人员取得联系。

在Ⅲ期臨床試驗中, 1,945名接受左氧氟沙星治療的患者(26%)年齡≥65歲,1081名(14%)年齡介于6574歲之間,864名(12%)年齡等于或大于75歲。這些患者和年齡較小患者藥物的安全性和有效性無明顯差異,但並不能排除某些老年患者的敏感性可能會更高。

上市報告中,已有與左氧氟沙星有關的嚴重,甚至致命的肝毒性。主要的致命性肝毒性報告發生在65岁或更大年龄中,且大多没有過敏反應。如果患者有肝炎的症状或指症应立即停用左氧氟沙星。

老年患者可能對QT間期的藥物相關性作用更敏感。因此同時使用左氧氟沙星和某些可以導致QT間期延長的药物(例如IA或Ⅲ類抗心律失常藥)或存在尖端扭轉型室速危險因素(如已知QT間期延長、顽固性低血钾)的患者使用左氧氟沙星时应谨慎。

如果考虑肌酐清除率的差异,那么青年受试者和老年受试者左氧氟沙星的药代动力学特征没有显著差别。但是由于左氧氟沙星大部分是从肾脏排泄的,因此肾功能损害的患者发生药物毒性反应的危险性较高。而老年患者肾功能减退的可能性较大,因此选择劑量时应特别谨慎,而且需要同时监测肾功能。

【藥物相互作用】

本品爲甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份爲左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

1、螯合劑:抗酸劑、硫糖鋁、金屬陽離子、多種維生素制劑左氧氟沙星口服制劑

虽然左氧氟沙星与二价阳离子的螯合作用弱于其他氟喹诺酮类抗生素,但同时使用左氧氟沙星口服制剂和抗酸剂如镁或铝以及硫糖铝、金属阳离子例如铁及含锌的多种维生素制剂仍可以影响左氧氟沙星的胃肠吸收,导致全身药物浓度显著低于预期浓度。含有抗酸剂如镁或铝以及硫糖铝、金属阳离子例如铁及含锌的多种维生素制剂或去羟肌苷的药物可以明显影响左氧氟沙星的胃肠吸收,导致全身药物浓度显著低于预期。这些药物应至少在服用左氧氟沙星前两小時或服药后两小時服用。

左氧氟沙星注射劑

尚無關于靜脈滴注喹諾酮類抗生素與口服抗酸劑、硫糖鋁、多種維生素制劑、去羟肌苷或金屬陽離子之間相互作用的數據。但是喹諾酮類抗生素不應與任何含有多價陽離子如鎂的溶液通過同一靜脈輸液通道滴注。

2、華法林

一项在健康志愿者中进行的临床实验显示左氧氟沙星對R-S-華法林的血漿峰濃度、AUC和其他代謝参数没有明显作用。同样也未观察到华法林對左氧氟沙星的吸收和代謝有明显作用。曾有上市后监测报告指出左氧氟沙星可以增强华法林的药效。同时应用华法林和左氧氟沙星可以延长凝血酶原时间,从而导致出血时间延长。同时应用左氧氟沙星和华法林时应密切监测凝血酶原时间、国际标准化比值(INR)或其他抗凝試驗,並注意患者有無出血的表現。

3、抗糖尿病藥物

聯合應用喹諾酮類抗生素和抗糖尿病藥物的患者可能出現血糖紊亂如高血糖和低血糖。因此,同時應用這些藥物時應密切監測血糖水平。

4、非甾體類抗炎藥物

同時使用非甾體類抗炎藥物和包括左氧氟沙星在內的喹諾酮類抗生素可以增加發生CNS刺激和抽搐發作的危險。

5、茶堿

在一項有14名健康志愿者参加的临床试验中未发现左氧氟沙星對茶碱的血浆浓度、AUC及其他代謝参数有明显影响。同样也未观察到茶碱對左氧氟沙星的吸收和代謝有明显作用。但是,同时应用其他喹诺酮类抗生素和茶碱可导致患者茶碱的清除半衰期延长、血药浓度升高,从而增加茶碱相关不良反應的发生率。因此,与左氧氟沙星同时使用時,应密切监测茶碱水平并對药物劑量进行适当调整。无论茶碱的血药浓度是否升高均有可能出现不良反應如癫痫。

6、環孢黴素

一项在健康志愿者中进行的临床实验显示左氧氟沙星對环孢霉素的血浆峰浓度、AUC和其他代謝參數沒有明顯作用。但曾有報道與其他某些喹諾酮類抗生素同時使用時,患者的環孢黴素血藥水平升高。與其他無伴隨用藥的試驗相比,同時使用環孢黴素可以輕度降低左氧氟沙星的Cmaxke,而Tmaxt1/2稍有延长,但此差异并不具有临床意义。因此,同时使用时不需调整左氧氟沙星和环孢霉素的劑量。

7、地高辛

一项在健康志愿者中进行的临床实验显示左氧氟沙星對地高辛的血浆峰浓度、AUC和其他代謝参数没有明显作用。地高辛對左氧氟沙星的吸收和代謝动力学也没有显著影响。因此,同时使用时不需调整左氧氟沙星和地高辛的劑量。

8、丙磺舒和西米替丁

一项在健康志愿者中进行的临床实验显示丙磺舒或西米替丁對左氧氟沙星的吸收速率和吸收程度没有明显作用。与左氧氟沙星单独用药时相比,与丙磺舒或西米替丁联合用药時,左氧氟沙星的AUCt1/2分別升高27%38%30%CL/FCLR降低21%35%。虽然这一差异具有统计学显著性,但与丙磺舒或西米替丁联合用药时不需要调整左氧氟沙星的劑量。

9、與實驗室或診斷檢查的相互作用

包括左氧氟沙星的氟喹諾酮,用市售試劑盒進行尿篩查阿片制劑可能會産生假陽性結果,有必要采用更特異的方法確定阿片陽性結果。

【藥物過量】

本品爲甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份爲左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

左氧氟沙星的急性毒性很低。单次给予大劑量左氧氟沙星后,小鼠、大鼠、狗和猴可以出现下列临床体征:共济失调、上睑下垂、自发活动减少、呼吸困難、衰竭、震颤及惊厥。口服劑量超过1500 mg/kg及注射劑量超过250 mg/kg時可使齧齒類動物死亡率顯著升高。

喹诺酮类药物过量時,可出现以下症状:惡心、嘔吐、胃痛、胃灼热、腹瀉、口渴、口腔炎、蹒跚、頭暈、頭痛、全身倦怠、麻木感、发冷、发热、锥体外系症状、兴奋、幻觉、抽搐、谵狂、小脑共济失调、颅内压升高(頭痛、嘔吐、视神经乳头水腫)、代謝性酸中毒、血糖增高、GOT/GPT/ALP增高、白細胞減少、嗜酸性粒細胞增加、血小板減少、溶血性貧血、血尿、軟骨/關節障礙、白內障、視力障礙、色覺異常及複視。

急性過量時應洗胃(僅在服用口服制劑時),觀察並給予水、電介質支持療法。血液透析或腹膜透析不能有效清除左氧氟沙星。

急救措施及解毒藥:

1)輸液(加保肝藥物):代謝性酸中毒給予碳酸氫鈉注射液,尿堿化給予碳酸氫鈉注射液,以增加本品由腎髒的排泄。

2強制利尿:給予呋喃苯氨酸注射液。

3對症疗法:抽搐時應反複給予安定靜脈注射液。

【藥理毒理】

本品爲甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份爲左氧氟沙星,文獻報道的左氧氟沙星的相關情況如下:

1、藥理作用

作用機制:左氧氟沙星是氧氟沙星(消旋體)的左旋體,爲喹諾酮類抗菌藥物。氧氟沙星的抗菌作用主要由左旋體産生。左氧氟沙星及其他氟喹諾酮類抗菌藥物的作用機制爲抑制細菌DNA複制、轉錄、修複和重組所需的拓樸異構酶Ⅳ和DNA旋轉酶(爲拓樸異構酶Ⅱ)。

耐藥性:氟喹諾酮類耐藥性由DNA旋轉酶或拓樸異構酶IV的特定區域,也稱爲喹諾酮耐藥性決定區(ORDRs)的突变,或者药物外排系統改变产生。

氟喹諾酮類抗生素,包括左氧氟沙星,其化學結構和作用方式與氨基糖苷類、大環內酯類及β-内酰胺类抗菌药物(包括青霉素)均不同。因此氟喹诺酮类药物對上述抗菌药物耐药的细菌仍可能有效。

体外条件下由于自发变异而产生的對左氧氟沙星耐药的情况较少(范围:10-910-10)。虽然观察到左氧氟沙星和其他一些氟喹诺酮类药物之间存在交叉耐药,但對其他氟喹诺酮类品种耐药的细菌仍有可能對左氧氟沙星敏感。

體外和體內抗菌活性:

左氧氟沙星体外對多种革兰氏阴性和革兰阳性细菌均有抗菌作用,在浓度等于或稍高于抑菌浓度时即具有杀菌活性。

在体外研究和临床感染中证明,左氧氟沙星對下列微生物有抗菌作用:

革蘭陽性需氧菌:糞腸球菌(多種菌株僅中度敏感)、金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株)、表皮葡萄球菌(甲氧西林敏感菌株)、腐生葡萄球菌、肺炎鏈球菌[包括多重耐藥性菌株(MDRSP*]、化膿性鏈球菌。

注:MDRSP(多重耐藥性肺炎鏈球菌)指對下列兩種或多種抗菌藥物耐藥的菌株:青黴素(MIC 2 μg/mL)、二代頭孢菌素(如頭孢呋辛)、大環內酯類、四環素及甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲唑。

革蘭陰性需氧菌:陰溝腸杆菌、大腸埃希菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、肺炎軍團菌、卡他莫拉菌、奇異變形杆菌、銅綠假單胞菌*、粘質沙雷氏菌。

注:*與此類中的其他藥物相同,使用左氧氟沙星進行治療時,銅綠假單胞菌的某些菌株可以很快産生耐藥性。

其他微生物:肺炎衣原體、肺炎支原體。

在猕猴炭疽热(暴露后)模型及体外条件下应用血浆浓度作爲替代标记物时均显示左氧氟沙星對炭疽杆菌有抗菌作用。

下列數據爲體外試驗結果,但其臨床意義未知:

体外条件下左氧氟沙星對下列微生物的大多数菌株(≥90%)的最小抑菌濃度(MIC)2μg/mL或更低;但是左氧氟沙星治疗由这些微生物所引起的临床感染的安全性和有效性尚未进行足够的、良好對照的试验研究。

革蘭陽性需氧菌:溶血性葡萄球菌、β-溶血鏈球菌(C/F組)、β-溶血鏈球菌(G組)、無乳鏈球菌、米勒鏈球菌、草綠色鏈球菌。

革蘭陰性需氧菌:鮑曼不動杆菌、魯氏不動杆菌、百日咳杆菌、柯氏檸檬酸杆菌(差異檸檬酸杆菌)、弗氏檸檬酸杆菌、産氣腸杆菌、坂崎氏腸杆菌、産酸克雷伯菌、摩根氏杆菌、聚團腸杆菌、普通變形杆菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、螢光假單胞杆菌。

革蘭陽性厭氧菌:産氣莢膜梭狀芽胞杆菌。

2、非臨床毒理學

致癌作用、致突變作用、繁殖功能損害:對大鼠生命全程的生物测定结果显示,每日服用左氧氟沙星,连续服用2年,未表现出任何致癌作用。使用的最高劑量(100mg/kg/天)爲人类推荐最大劑量(750mg)的1.4倍(根据相對体表面积计算)。任何劑量的左氧氟沙星均不能缩短UV誘發的白化裸鼠(Skh-1)皮肤肿瘤的进展时间,因此在本试验条件下不具有光致癌性。在光致癌性试验中,左氧氟沙星最大劑量(300mg/kg/天)時,裸鼠皮膚左氧氟沙星濃度範圍是2542μg/g。而劑量爲750mg時,人類受試者左氧氟沙星皮膚濃度的Cmax平均约爲11.8μg/g

下列試驗表明左氧氟沙星不具有致突變作用:Ames細菌突變分析(鼠傷寒沙門氏菌和大腸埃希菌),CHO/HGPRT正向突變檢測,小鼠微核試驗,小鼠顯性致死試驗,大鼠非程序性DNA合成試驗,小鼠姐妹染色單體互換試驗。在體外染色體畸變(CHL細胞系)和姐妹染色單體互換試驗(CHL/IU细胞系)中爲阳性。

大鼠口服劑量高达360mg/kg/天時,左氧氟沙星對其繁殖能力没有损害,这一劑量相当于相對体表面积相同时人类最大推荐劑量的4.2倍。静脉滴注劑量爲100mg/kg/天時,左氧氟沙星對其繁殖能力也没有损害,这一劑量相当于相對体表面积相同时人类最大推荐劑量的1.2倍。

動物毒理學和/或藥效學:左氧氟沙星和其他喹諾酮類抗菌藥物已經表明可以導致大多數種屬的未成年實驗動物發生關節病變。未成年的狗(45月龄)口服左氧氟沙星,劑量爲10mg/kg/天,連續用藥7天,或静脉給藥,劑量爲4 mg/kg/天,連續給藥14天,均可引起关节损害。幼年大鼠口服劑量爲300mg/kg/天,連續用藥7天,或静脉給藥,劑量爲60mg/kg/天,連續給藥4周,均可以引起關節病變。3個月的小猎犬,连续14天口服常規用量的左氧氟沙星40mg/kg/天,在第8天出现严重的关节毒性而停药。在劑量≥2.5mg/kg水平(根據比較血漿AUC,約是兒童用量的 0.2倍)時,可出现轻微肌肉骨骼损伤的临床表现,但尚无大体病理学和组织病理学损伤。劑量爲1040mg/kg(分别爲兒童用量的约0.7倍和2.4倍)時,可以引起滑膜炎和關節軟骨損傷。恢複18周後,關節軟骨大體病理學和組織病理學仍存在。

小鼠耳部腫脹試驗顯示左氧氟沙星的光毒性與氧氟沙星相似,但與其他喹諾酮類藥物相比較弱。

雖然在某些靜脈給藥的大鼠試驗中發現了結晶尿,但是結晶並不是在膀胱中形成的,而是在排尿後形成的,因此不意味著左氧氟沙星具有腎毒性。

与非甾体类抗炎药同时使用可以加重喹诺酮类药物對小鼠CNS的刺激作用。

左氧氟沙星的劑量爲6mg/kg或更高時,快速靜脈注射可以使狗産生低血壓。這一作用可能與組胺的釋放有關。

動物的體外和體內試驗顯示,在人體起治療作用的血漿濃度範圍內,左氧氟沙星既不是酶誘導劑,也不是酶抑制劑,因此,與其他藥物或試劑不存在藥物代謝酶相關的相互作用。

【藥代動力學】

本品爲甲磺酸左氧氟沙星,其活性成份爲左氧氟沙星,文献报道的左氧氟沙星的药代动力学情况如下:

测定单次经口给予左氧氟沙星片劑、口服液或静脉注射給藥后以及达稳态后左氧氟沙星的药代动力学参数,表示爲Mean±SD,總結于下表(表9)。

9: 左氧氟沙星PK參數的Mean±SD

治療方案

Cmax

(μg/mL)

Tmax

(h)

AUC

(μg·h/mL)

CL/F1

(mL/min)

Vd/F2

(L)

t1/2

(h)

CLR

(mL/min)

單次給藥

250 mg

p.o.片劑3

2.8±0.4

1.6±1.0

27.2±3.9

156±20

ND

7.3±0.9

142±21

500 mg p.o.片劑3*

5.1±0.8

1.3±0.6

47.9±6.8

178±28

ND

6.3±0.6

103±30

500 mg口服液12

5.8±1.8

0.8±0.7

47.8±10.8

183±40

112±37.2

7.0±1.4

ND

500 mg i.v.3

6.2±1.0

1.0±0.1

48.3±5.4

175±20

90±11

6.4±0.7

112 ± 25

750 mg p.o.片劑5*

9.3±1.6

1.6±0.8

101±20

129±24

83±17

7.5±0.9

ND

750 mg i.v.5

11.5±4.04

ND

110±40

126±39

75±13

7.5±1.6

ND

多次給藥

500 mg q24h p.o.片劑3

5.7±1.4

1.1±0.4

47.5±6.7

175±25

102±22

7.6±1.6

116±31

500 mg q24h i.v. 3

6.4±0.8

ND

54.6±11.1

158±29

91±12

7.0±0.8

99±28

500 mg250 mg q24h i.v.

8.7±4.07

ND

72.5±51.27

154±72

111±58

ND

ND

細菌感染患者6

750 mg q24h p.o.片劑5

8.6±1.9

1.4±0.5

90.7±17.6

143±29

100±16

8.8±1.5

116±28

750 mg q24h i.v. 5

12.1±4.14

ND

108±34

126±37

80±27

7.9±1.9

ND

500 mg p.o. 片劑,單次給藥,性別和年龄因素:

男性8

5.5±1.1

1.2±0.4

54.4±18.9

166±44

89±13

7.5±2.1

126±38

女性9

7.0±1.6

1.7±0.5

67.7± 24.2

136±44

62±16

6.1±0.8

106±40

年輕人10

5.5±1.0

1.5±0.6

47.5±9.8

182±35

83±18

6.0±0.9

140±33

老年人11

7.0±1.6

1.4±0.5

74.7±23.3

121±33

67±19

7.6±2.0

91±29

500 mg p.o. 單次給藥,片劑,肾功能不全患者:

CLCR50-80 mL/min

7.5±1.8

1.5±0.5

95.6±11.8

88±10

ND

9.1±0.9

57±8

CLCR20-49 mL/min

7.1±3.1

2.1±1.3

182.1±62.6

51±19

ND

27±10

26±13

CLCR<20 mL/min

8.2±2.6

1.1±1.0

263.5±72.5

33±8

ND

35±5

13±3

血液透析

5.7±1.0

2.8±2.2

ND

ND

ND

76±42

ND

CAPD

6.9±2.3

1.4±1.1

ND

ND

ND

51±24

ND

注:

① 清除率/生物利用度。

② 分布容积/生物利用度。

③ 健康男性,年龄1853歲。

④ 劑量爲250 mg500 mg時,滴注60分钟,劑量爲750 mg時,滴注90分鍾。

⑤ 健康男性和女性受试者,年龄1854歲。

⑥ 中度肾功能损伤患者及呼吸道或皮肤感染患者,每48h給藥500 mgCLCR 2050 mL/min)。

⑦ 根据群体药代动力学模型估计的劑量标准值(500 mg劑量)。

⑧ 健康男性,年龄2275歲。

⑨ 健康女性,年龄1880歲。

⑩ 健康青年男性和女性受试者,年龄1836歲。

健康老年男性和女性受試者,年齡6680歲。

健康男性和女性,年齡1955歲。

绝對生物利用度;500 mg片劑,F0.99±0.08750 mg片劑,F=0.99±0.06

ND =未檢測。

吸收

口服左氧氟沙星后吸收迅速完全,通常在口服給藥后12小時血浆药物浓度达峰值。左氧氟沙星500 mg片劑和750 mg片劑的绝對生物利用度均约爲99%,表明左氧氟沙星口服后完全吸收。健康志愿者单次静脉給藥,劑量爲500 mg,滴注時間大于60分鍾時,血漿峰濃度的Mean±SD6.2 ±1.0 μg/mL;劑量爲750 mg,滴注時間大于90分鍾時,血漿峰濃度的Mean±SD11.5±4.0 μg/mL。左氧氟沙星口服液和片劑具有生物等效性。

单次及多次口服或注射给予左氧氟沙星后,其药代动力学呈线性曲线,可以预测其药代动力学变化情况。每日服药一次,劑量爲500 mg750 mg時,48小時后达稳态。经口每日服药一次,一次500 mg,多次給藥后血浆峰浓度和谷浓度的Mean±SD分别爲5.7±1.40.5±0.2 μg/mL;而經口每日服藥1次,一次750 mg,多次給藥后血浆峰浓度和谷浓度的Mean±SD分别爲8.6±1.91.1±0.4 μg/mL。静脉滴注給藥,每日1次,劑量爲500 mg時,多次給藥后血浆峰浓度和谷浓度的Mean±SD分别爲6.4±0.80.6±0.2 μg/mL,劑量爲750 mg時,多次給藥后血浆峰浓度和谷浓度的Mean±SD分别爲12.1±4.11.3±0.71 μg/mL

進食同時口服左氧氟沙星500 mg將使達峰時間延遲約1小時,且降低峰浓度,片劑降低约14%,口服液降低約25%。因此,服用左氧氟沙星片劑与进食与否无关。但建议左氧氟沙星口服液应在饭前1小時或饭后2小時服用。左氧氟沙星注射給藥后血浆药物浓度变化的时间曲线(AUC)与口服同样劑量(mg/mg)的片劑后的时间曲线相似。因此,口服和注射两种給藥途经可以相互替代。

http://114.255.31.150/webpic/W0201410/W020141017/W020141017393800980385.gif

分布

左氧氟沙星单次或多次給藥,劑量爲500 mg750 mg,其平均分布容积通常爲74112 L,这表示左氧氟沙星可以广泛分布于身体各种组织中。健康受试者大约在給藥后3小時后皮肤和体液中药物浓度达到峰值。

健康受试者每日一次口服給藥,劑量爲750 mg500 mg,多次給藥后,皮肤和血浆AUC之比约爲2,體液和血漿AUC之比约爲1。左氧氟沙星對肺组织的透过性也很好。单次口服給藥,劑量爲500 mg時,24小時后肺脏中的药物浓度通常高于血浆浓度25倍,浓度范围约爲2.411.3 μg/g

離體情況下,應用平衡透析法,測得所研究的各種動物在左氧氟沙星臨床相應的血清/血漿濃度範圍(110 μg/mL)内時,约有24%38%的左氧氟沙星與血清蛋白相結合。在人類,左氧氟沙星主要和血清白蛋白相結合。左氧氟沙星與血清蛋白的結合與藥物濃度無關。

代謝

左氧氟沙星在血浆和尿中的立体化学结构稳定,不会代謝爲其旋光异构体-D-氧氟沙星。人体對左氧氟沙星的代謝量很低,它主要以原形由尿中排出。口服給藥后,约87%的藥物在48小時内以原形形式由尿中排出,少于4%的藥物在72小時内由粪便排出。不到5%的药物以去甲基代謝产物及N-氧化代謝产物的形式由尿中排出,这是在人类仅有的两种代謝产物。这两种代謝产物的药理学活性很弱。

排泄

左氧氟沙星主要以原形形式由尿中排出。口服或静脉单次或多次給藥后,其平均终末血浆清除半衰期约爲68小時。平均表观清除率及肾脏清除率分别约爲144226 mL/min96142mL/min

腎髒清除率超過腎小球濾過率說明左氧氟沙星不僅通過腎小球濾過,而且可以通過腎小管分泌。同時給予西米替丁或丙磺舒可以使左氧氟沙星的腎髒清除率分別減少約24%和35%,這說明左氧氟沙星的分泌主要發生在腎髒的近曲小管。在采集的使用左氧氟沙星的受試者的新鮮尿液樣品中均未發現左氧氟沙星晶體。

老年人

如果考虑受试者肌酐清除率的差异,那么青年受试者和老年受试者左氧氟沙星的药代动力学没有显著差别。健康老年受试者(年龄爲6680歲)口服左氧氟沙星,劑量爲500 mg,其平均终末血浆清除半衰期约爲7.6小時,而年轻成人约爲6小時。造成这种差异的原因是受试者肾脏功能状态不同,认爲不具有临床意义。年龄對药物的吸收也没有影响。因此不需要单纯根据年龄来调整左氧氟沙星的用药劑量。

兒童

研究了6個月到16岁兒童,单次静脉给予7mg/kg的左氧氟沙星的药代动力学。左氧氟沙星在兒童患者体内比成年人清除的快。导致血浆暴露比成年人相应的劑量下偏低。6個月到17岁兒童患者8mg/kg,每12小時用药1次(每次不超過250mg)能完全達到穩態血漿暴露(AUC0-24Cmax),而成年人需要500mg,每24小時1次才達穩態血漿暴露。

性別

如果考虑受试者肌酐清除率的差异,那么男性和女性受试者左氧氟沙星的药代动力学没有显著差别。健康男性受试者口服左氧氟沙星,劑量爲500 mg,其平均终末血浆清除半衰期约爲7.5小時,而女性约爲6.1小時。造成这种差异的原因是男性和女性受试者肾脏功能状态不同,认爲不具有临床意义。受试者性別對药物的吸收没有影响。不需要单纯根据性別来调整左氧氟沙星的用药劑量。

種族

用协方差分析的方法對72名受试者的数据进行分析以探讨種族因素對于左氧氟沙星药代动力学的影响,其中包括48名白種人和24名非白种人。受试者的種族對表观清除率和表观分布容积没有影响。

腎髒損害

腎功能損傷的患者(肌酐清除率<50 mL/min)左氧氟沙星的清除率显著降低,血浆清除半衰期明显延长,因此需要對这些患者的用药劑量进行调整以避免药物蓄积。

無論是血液透析還是連續不臥床腹膜透析(CAPD)均不能有效的清除體內的左氧氟沙星,表示進行血液透析和CAPD後均不需補充服用左氧氟沙星。

肝髒損害

未對肝功能损伤患者的药代动力学进行研究。由于左氧氟沙星的代謝量很少,因此肝功能损伤可能不会影响左氧氟沙星的药代动力学。

細菌感染

患有严重社区获得性細菌感染的患者左氧氟沙星的药代动力学特征与健康受试者的药代动力学特征相似。

藥物相互作用

對左氧氟沙星和茶碱、華法林、環孢黴素、地高辛、丙磺舒、西米替丁、硫糖铝以及抗酸剂的药代动力学之间的相互作用进行了研究(参见藥物相互作用)。

【貯藏】遮光,密閉保存。

【包裝】玻璃輸液瓶包裝或多層共擠輸液用袋包裝,100ml/瓶(或袋)

【有效期】暫定24個月

【執行標准】國家藥品監督管理局標准(試行)WS-735X-593-98

【批准文號】國藥准字H19980192

【生産企業】

企業名稱:華潤雙鶴藥業股份有限公司

生産地址:北京市朝陽區雙橋東路2

郵政編碼:100121

电话號码:(01085399188

传真號码:(01085390635

       址:www.dcpc.com.cn

 

聯系方式 | 網站地图 | 免責聲明 | 隱私條款 | RSS訂閱
Copyright © 华润双鹤药业股份有限公司  京ICP备05060501號  技术支持:华润集团智能与信息化部