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匹伐他汀鈣片說明書.pdf

【核准日期】20081104

【修改日期】20120605

                     20140804

匹伐他汀鈣片說明書

請仔細閱讀說明書並在醫師指導下使用

【藥品名稱】

通用名稱:匹伐他汀鈣片

英文名稱:Pitavastatin Calcium Tablets

漢語拼音:Pifatatinggai Pian

【成份】

本品活性成份爲匹伐他汀鈣,其化學名稱爲 (+)-{(3R,5S,6E)-7-[2-環丙基-4-(4-氟苯基)-3–喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}單鈣鹽。

化學結構式:

http://114.255.31.150/webpic/W0201410/W020141017/W020141017419173487930.jpg

分子式:C50H46Ca F2N2O8

分子量:880.98

【性狀】

本品爲白色薄膜衣片,除去薄膜衣後顯白色或類白色。

【適應症】

高膽固醇血症、家族性高膽固醇血症。

注意事項:

1用前必須進行充分檢查,確認患有高膽固醇血症、家族性高膽固醇血症後再考慮使用本品。

2由于對家族性高膽固醇血症中純合體沒有使用經驗,所以在治療上只有判定爲不得不使用的情況,才考慮作爲LDL-血液成分部分清除等非藥物療法的輔助治療而考慮使用本品。

【規格】

11mg    22mg

【用法用量】

通常,成人一日1次,晚飯後口服匹伐他汀鈣12mg

按照年齡和治療反應適當增減劑量,在LDL膽固醇降低不充分的情況下可以增量,每日最大給藥量爲4mg

注意事項:

1、肝病患者給藥時,初始給藥量爲每日1mg,最大給藥量爲每日2mg。(參照【注意事項】中慎重給藥、【藥代動力學】)

2、由于隨著匹伐他汀鈣給藥量(血藥濃度)的增加,會有橫紋肌溶解症有關的不良事件發生,因此增量至4mg時,要充分注意CKCPK)升高、肌紅蛋白尿、肌肉痛及無力感等橫紋肌溶解症前期症狀。(國外臨床試驗中8mg以上的給藥由于橫紋肌溶解症及相關不良事件的發生而終止。)

【不良反應】

匹伐他汀鈣片在國外(日本)批准上市前進行的臨床試驗,886例患者中有197例(22.2%)出現了不良反應。自(他)覺症狀的不良反應50例(5.6%),主要症狀包括腹痛、藥疹、倦怠感、麻木、瘙癢等。臨床檢查值異常有167例(18.8%),主要是γ-GTP升高、CKCPK)升高、血清ALTGPT)、血清ASTGOT)升高等。

日本上市後的安全性監測中20002例中有1210例(6.0%)出現了不良反應(第5次安全性定期報告)。

1嚴重不良反應

1)橫紋肌溶解症(發生率不明):可能會出現以肌肉痛、乏力感、CKCPK)升高、血及尿中的肌球蛋白升高爲特征的橫紋肌溶解症。伴隨橫紋肌溶解症的發生,可能會出現急性腎功能衰竭等嚴重的腎功能障礙,出現這種情況時,應停止給藥。

2)肌病(發生率不明):可能會出現肌病,所以如出現廣泛的肌肉痛、肌肉壓痛或明顯CKCPK)升高時須停止給藥。

3)肝功能障礙、黃疸:可能會出現伴隨ALTGPT)、ASTGOT)顯著升高的肝功能障礙、黃疸,所以應定期進行肝功能檢查,發現異常應停止給藥,進行妥善處理。

4)血小板減少(發生率不明):可能會出現血小板減少,所以應注意進行血液檢查,發現異常應停止給藥,進行妥善處理。

2其他不良反應(日本資料)

 

0.1%2.0%

不到0.1%

發生率

不明

過敏症注(1

出疹、瘙癢

荨麻疹

紅斑

消化系統

嗳氣、惡心、胃不快感、腹瀉

口渴、消化不良、腹痛、腹脹、便秘、口內炎、嘔吐、食欲不振、舌炎

 

肝髒注(2

AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、γ-GTP升高、AL-P升高、LDH升高

膽紅素升高、膽堿酯酶升高

 

腎髒

 

尿頻、BUN升高、血清肌酐上升

 

肌肉注(3

CK(CPK)升高、肌肉痛、乏力感

肌肉痙攣

 

精神神經系統

頭痛、頭重感、麻木、眩暈

僵硬感、困倦、失眠

 

血液

貧血

血小板減少、粒細胞減少、白細胞減少、嗜酸細胞增多、白細胞增多、球蛋白上升、血清抗球蛋白試驗陽性化

 

內分泌

睾酮降低

醛固酮降低、醛固酮升高、ACTH升高、皮質醇升高

 

其他

倦怠感、抗核抗體陽性化

心悸、疲勞感、皮膚疼痛、潮熱、關節痛、浮腫、視物模糊、視覺閃爍、耳閉塞感、尿潛血、尿酸值上升、血清K上升、血清P上升、味覺異常

 

注(1)此時應停止給藥。

注(2)進行充分的觀察、出現異常情況應作停止給藥等妥善處理。

注(3)有可能出現橫紋肌溶解症的前期症狀,所以應充分觀察,必要時停止給藥。

發生頻率根據日本批准時及安全性監測的合計計算出來。

上市後經驗:他汀類藥品的國外上市後監測中有罕見的認知障礙的報道,表現爲記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等,多爲非嚴重、可逆性反應,一般停藥後即可恢複。

【禁忌】

1下列患者禁止給藥

1)對本品成分有既往過敏史的患者。

2)重症肝病患者或膽道閉塞的患者(這些患者服用本藥可能導致血藥濃度升高,不良反應發生頻率增高,並有使肝功能進一步惡化的可能。)。(參照【藥代動力學】)

3)正服用環孢菌素的患者(可能導致血藥濃度升高,不良反應發生頻率增高。可能發生橫紋肌溶解症等嚴重的不良反應)。(參照【藥物相互作用】、【藥代動力學】)

4)孕婦及可能妊娠的婦女和哺乳期婦女。(參照【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

2以下患者原則上禁止給藥,但如有必要可慎重給藥

腎功能相關的臨床檢查值異常的患者,只限于判斷本藥與貝特類藥物在臨床上不得不合並用藥的情況(易引起橫紋肌溶解症)。(參照【藥物相互作用】)

【注意事項】

1慎重給藥(以下患者需慎重給藥)

1)肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者(本药物主要分布和作用于肝髒,有使肝功能进一步恶化的可能。另外,对酒精中毒者,有易出现横纹肌溶解症的报告。)。

2)腎病患者或有既往史的患者(橫紋肌溶解症的報告病例大多是有腎功能障礙的患者,另外發現伴隨橫紋肌溶解症可以發生急劇的腎功能惡化。)。

3)正在服用貝特類藥物(苯紮貝特等),煙酸的患者(易出現橫紋肌溶解症)。(參照【藥物相互作用】項)

4)甲狀腺機能低下症患者、遺傳性肌疾病(肌營養障礙等)或有家族史患者、藥物性肌障礙的既往史患者(有易出現橫紋肌溶解症的報告)。

5)老年患者(參照【老年用藥】)。

2重要的基本注意事項

在使用本藥的情況下以下幾點要充分注意。

1)使用本藥前,首先采用治療高脂血症的基本療法――食物療法,以及減少如高血壓、吸煙等引起缺血性心髒病的危險因素和進一步運動療法。

2)從服藥開始到12周之間至少要檢查肝功能1次,以後定期(如半年1次)檢查。

3)服藥過程中要定期檢查血中脂質值,如發現對治療無反應時應停止給藥。

3使用注意事項

交付患者本品时,指导患者将药片从雙铝泡罩包装中取出后服用。(有由于误服雙铝泡罩包装板,硬角刺入食道粘膜,引起穿孔,并发纵隔炎等严重合并症的报告。)

4其他注意事項

狗的經口給藥試驗(3mg/kg/日以上3個月,1mg/kg/日以上12個月)發現有白內障的發生。但其他動物(大鼠、猴子)未見類似情況發生。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1孕婦或可能妊娠的婦女禁止給藥。〔關于妊娠中給藥安全性還未得到證實。動物實驗(大鼠)的圍産期和哺乳期給藥試驗(1mg/kg以上)中,雌性動物在分娩前後出現死亡。另外在兔的器官形成期給藥試驗(0.3mg/kg以上)中也發現雌性動物的死亡。給予大鼠大量的其他HMG-CoA還原酶抑制劑時有出現胎兒骨骼畸形的報告。還有人類在妊娠3個月內服用了其他的HMG-CoA還原酶抑制劑後出現了胎兒先天性畸形的報告。〕

2哺乳期禁止給藥。〔動物試驗(大鼠)發現會向乳汁轉移。〕

【兒童用藥】

兒童用藥的安全性尚未得到證實(沒有使用經驗)。

【老年用藥】

一般的高齡患者都生理功能下降,如發現不良反應則應注意減量使用。(有易出現橫紋肌溶解症的報告)

【藥物相互作用】

匹伐他汀的主要代谢途径爲经过肝髒葡萄糖苷酸转移酶(UGTs)糖酯化作用形成匹伐他汀內酯。

本制劑幾乎不被肝的藥物代謝酶P450CYP)代謝(CYP2C9有很少的代謝)。

與他汀類可能産生相互作用的藥物包括:HIV蛋白酶抑制劑(如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋)、唑類抗真菌藥(如伊曲康唑、酮康唑)、大環內酯類抗感染藥(如紅黴素、克拉黴素、泰利黴素)、貝特類調脂藥(如吉非貝特、苯紮貝特)、煙酸、奈法唑酮、環孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。

匹伐他汀與HIV蛋白酶抑制劑(如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋)合用時,無劑量限值。

1、合並用藥禁忌(不要合並使用)

藥物名稱

臨床症狀·處理方法

機制·危險因素

環孢(菌)素

易出現伴隨急劇的腎功能惡化的橫紋肌溶解症等嚴重不良事件。

由于環孢素使本藥的血藥濃度上升。(Cmax 6.6倍,AUC 4.6倍)

2、原則合並用藥禁忌(原則上不合並使用)

腎功能檢查值異常的患者,原則上是不能合並用藥的,只有在臨床上判斷爲不得不使用的情況下才可以慎重合並使用。

藥物名稱

臨床症狀·處理方法

機制·危險因素

貝特類藥物

苯紮貝特等

易出現伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解症。如果發現有自覺症狀(肌肉痛、乏力感)、CKCPK)升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況,應立刻停止使用本藥。

危險因素:出现与肾功能相关的临床检验值的异常。

3、合並用藥注意事項(合並用藥時須注意的事項)

藥物名稱

臨床症狀·處理方法

機制·危險因素

貝特類藥物

苯紮貝特等

易出現伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解症。如果發現有自覺症狀(肌肉痛、乏力感)、CKCPK)升高、血及尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況,應立刻停止使用本藥。

與有無腎功能障礙無關,兩種藥物都有引起橫紋肌溶解症的報告。

煙酸

危險因素:有肾病的情况。

考來西胺

因有使本药的血药浓度降低的可能性,故服用考來西胺后需间隔充分时间后再服用本药。

同時給藥可能會降低本藥的吸收。

【藥物過量】

药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量,应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于大量匹伐他汀與血浆蛋白结合,血液透析不能明显加速匹伐他汀的清除。

【藥理毒理】

匹伐他汀鈣是通過拮抗性抑制合成膽固醇途徑所必須的限速酶-HMG-CoA 还原酶,从而阻止肝髒内胆固醇的合成。其结果促进了肝髒内的LDL受體表达,使从血中到肝髒的LDL摄取增加,因此血浆总胆固醇下降。另外,由于肝髒内持续的胆固醇合成障碍,也导致了向血液中分泌的VLDL減少,從而血漿中的甘油三酯下降。

1HMG-CoA 還原酶的抑制作用

匹伐他汀鈣在利用大鼠的肝微粒體的試驗中,對HMG-CoA 還原酶具有拮抗性的阻斷作用,阻斷作用的IC50值爲6.8nM(體外試驗)。

2、膽固醇的合成抑制作用

匹伐他汀鈣在利用人肝癌由來細胞(HepG2)的试验中,在一定浓度下对于胆固醇合成有抑制作用(體外試驗)。

另外,经口给药的肝髒抑制胆固醇的合成作用是有选择性的(大鼠)。

3、降血脂作用

口服匹伐他汀钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酯(狗 、豚鼠)。

4、抑制脂質蓄積和內膜肥厚的作用

匹伐他汀鈣可以抑制載有氧化的LDL巨嗜细胞(小鼠单球由来株细胞)内胆甾醇酯的蓄积(體外試驗)。另外,经口服给药对于颈动脉磨损的模型也有明显的抑制内膜肥厚的作用(兔子)。

5、作用機制

1LDL受體表達的促進作用

匹伐他汀鈣對于HepG2細胞的LDL受體mRNA的表達起促進作用,增加LDL的結合量,攝取量,ApoB的分解量(體外試驗)。另外,口服时,与用量正相关地促进LDL受體的表达(豚鼠)。

2VLDL分泌降低作用

口服匹伐他汀鈣,可明顯地降低VLDL-甘油三酯的分泌(豚鼠)。

【藥代動力學】

1、國外健康成人的體內動態

1)單次口服給藥的血藥濃度

國外文獻資料顯示,日本健康成年男子各6名空腹單次口服匹伐他汀鈣2mg4mg時,血漿中主要存在原形藥物和其主要代謝産物內酯體。2mg給藥後的原形藥物的藥代動力參數如下表所示。食物對于原形藥物藥代動力學的影響爲:餐後單次給藥和空腹單次給藥相比,出現Tmax延遲和Cmax的下降,但餐前和餐後給藥的AUC無明顯差異。

 

Tmaxh

Cmaxng/mL

AUC(ng·h/mL)

空腹

0.8

26.1

58.8

餐後

1.8

16.8

54.3

http://114.255.31.150/webpic/W0201410/W020141017/W020141017419173481243.jpg

2)重複口服給藥的血藥濃度

國外文獻資料顯示,日本6名健康成年男子早餐後每日一次口服匹伐他汀钙4mg,連續7日重複給藥,藥代動力學參數如下表所示,重複給藥引起的變動很小,T1/2 約爲11小時。

 

Tmaxh

Cmaxng/mL

Cminng/mL

AUC(ng·h/mL)

T1/2h

給藥第一天

1.7

55.6

1.4

174

10.5

給藥第七天

1.1

59.5

2.2

221

11.6

另外,高齡者6名與非高齡者5名每日一次連續5天口服匹伐他汀鈣2mg时,两组的药代参数無明顯差異。

3)與環孢素合並用藥時的血藥濃度(國外數據)

6名健康成年男子11次連續6天口服匹伐他汀鈣2mg,第6天匹伐他汀鈣給藥前1小時,單次口服給藥環孢素2mg/kg,血漿中濃度AUC增加到4.6倍,Cmax增加到6.6倍。

4)与貝特類藥物合并用药时的血药浓度(国外数据,非日本人)

24名健康成人11次連續6天口服匹伐他汀鈣4mg,從第8天開始與非諾貝特和吉非羅齊合並用藥7天,血漿中濃度(AUC)非諾貝特增加到1.2倍,吉非羅齊增加到1.4倍。

2、國內健康成人的體內動態

1)單次口服給藥的血藥濃度

中國健康成人的藥代動力學研究顯示,本品1mg2mg4mg單次空腹口服後(n=10)吸收迅速,吸收程度隨劑量增加而成比例增加(在14mg劑量範圍內符合線性藥代動力學特征)。

餐後单次给药和空腹单次给药相比(n=10),出現Tmax延遲和Cmax下降,但空腹和餐後给药的AUC無明顯差異。

與日本人藥代動力學參數相比,本品的TmaxCmax無明顯差異,AUC較高。食物對藥代動力學的影響與國外(日本)文獻報道一致。

2)重複口服給藥的血藥濃度

中國健康成人的藥代動力學研究顯示,本品2mg一日一次早餐後服用(n=10),連續7天,藥代動力學無明顯改變,未見藥物蓄積現象。

3、肝功能障礙者的體內動態(國外資料)

1)肝硬化患者(非日本人數據)

肝硬化患者12名和健康成人6名單次口服匹伐他汀鈣2mg时,血漿中濃度与健康成人相比,Child-Pugh grade A 患者的Cmax爲健康成人的1.3倍,AUC1.6倍,Child-Pugh grade B患者的Cmax爲健康成人的2.7倍,AUC3.9倍。

2)脂肪肝

肝功能障礙者(脂肪肝)6名與肝功能正常者611次連續7天口服匹伐他汀鈣2mg,對藥物動態的影響很小。

4、尿中排泄(國外數據)

健康成年男性各6名分別單次口服匹伐他汀鈣2mg4mg,尿中的藥物排泄率很低,原形藥物不到0.6%,內酯體不到1.3%,總計不到2%。

健康成年男性6名連續7天每日一次口服匹伐他汀鈣4mg,尿中原形藥物和內酯體的排泄率從第1次給藥到第7天給藥沒有增加,並隨著停止給藥而迅速減少。

5、代謝

匹伐他汀钙在体内通过环化爲内酯体,侧链的β氧化,喹啉環的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內聚化等方法進行代謝,主要通過糞便排泄(大鼠,狗)。

在人體內,發現血中有原形藥物和其主要代謝産物內酯體,其他代謝産物如丙酸的衍生物,8-羟基化體只發現極少量的存在。同樣尿中也只發現極少量的原形藥物,內酯體、脫氫內酯體、8-羟基化體和它們的內聚體。

6、藥物代謝酶

匹伐他汀鈣在采用人肝微粒體的代謝試驗中,只有很少被代謝,主要由CYP2C9産生8位羟基体(體外試驗)。

在對于CYPF分子種類的模型基質的抑制試驗中,CYP2C9的基質甲苯磺丁脲,CYP3A4的基质睾酮的代谢没有影响(體外試驗)。

7、血漿蛋白結合率

匹伐他汀鈣血漿蛋白結合率很高,在人血漿及4%人血清白蛋白中的结合率爲99.599.6%,在0.06%α1 酸性糖蛋白中的结合率爲94.3%~94.9%(體外試驗)。

【貯藏】

遮光,密封保存。

【包裝】

雙铝泡罩包装,每盒7片。

【有效期】

24個月

【執行標准】

YBH13162008

【批准文號】

1mg:國藥准字H20080736     2mg:國藥准字H20080737

【生産企業】

企业名称:华润雙鹤药业股份有限公司

生产地址:北京市朝阳区雙桥东路2

郵政編碼:100121

聯系電話:010-85399188

传真號码:010-85390635

       址:www.dcpc.com.cn

 

 

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